治療後控制者需要滿足哪些條件?

有一些愛滋病毒感染者，在停止抗逆轉錄病毒療法（ART）後，在治療過程中可以維持數月甚至數年的病毒載量抑制（無病毒反彈）。通常將其描述為HIV功能治癒或無ART的HIV緩解。

這些人雖然很少見，但被稱為治療後控制者（PTC），HIV研究對他們的興趣越來越大，因為他們對HIV治療的反應非常出色。科學家們認為，研究這一人群並了解其控制愛滋病毒的能力背後的機制，可能有助於他們發現在更多的愛滋病毒攜帶者中引起對治療產生類似反應的方法。

對這個問題的興趣是由1999年的報告觸發的，該報告在幾次治療中斷後能夠控制HIV而無抗病毒藥，以及VISCONTI隊列中有14個人在中斷治療後顯示出對病毒的控制（在大多數情況下，病例，是在原發感染期間開始的）。

由于越來越需要全面了解治療後的控制，今年早些時候，哈佛醫學院的Jonathan Li博士及其同事發表了對PTC的最新發現的詳盡綜述，並圍繞該領域的未解決問題進行了討論。

什麼是治療後控制？

在終止抗逆轉錄病毒治療的個體的研究中，治療後控制的頻率差異很大，這可能是由於研究人群的特徵，研究設計和PTC定義的差異所致。

無論如何，該評價的作者都強調了達成共識後定義的愛滋病毒後治療控制所面臨的挑戰。不同研究之間的定義不同，治療後病毒學控制的持續時間從六個月到兩年不等。此外，至少有兩種方法可以衡量病毒學控制能力的喪失：

兩次連續病毒載量超過50拷貝。

1-4次連續病毒載量高於400拷貝。

作者對CHAMP（抗逆轉錄病毒藥物停藥後的HIV控制）研究中使用的定義似乎充滿信心。CHAMP是對十四項不同研究的匯總分析，根據以下定義確定了67個治療後控制者：病毒載量低於400份，在至少或至少一個時期內多達三分之二或更多時間點的人ART中斷後超過24周。

治療後控制者的特徵

在Li的評論中包括的研究中，被發現的PTC的中位年齡為27歲至46歲。毫無疑問，大多數是男性，這是由於在臨床試驗中女性招聘不足。但是，一些研究實際上表明，女性可能有更好的機會實現治療後控制。

大多數發現來自歐洲和北美，因此有必要在世界其他地區進行後處理控制的研究。SPARTAC是一項國際臨床試驗，比較了初次感染時的治療策略，該研究報告說，與非非洲人群相比，非洲受試者開始抗病毒治療之前的病毒載量較低，抗病毒治療中斷後的病毒緩解時間更長。

大多數PTC是在早期HIV感染期間發起抗逆轉錄病毒療法的個體。在CHAMP研究中，中斷治療後13％的早期治療參與者符合PTC標準，而在慢性感染期間接受治療的參與者中有4％達到了PTC標準。

病毒動力學也很重要。在CHAMP中，描述了三組不同的PTC：

持續抑制病毒載量。

在恢復控制之前（> 45％），早期病毒載量峰值> 1000份。

在恢復控制之前（> 33％），早期病毒載量峰值> 10000個拷貝。

至於CD4細胞計數，在治療中斷時，PTC的計數通常較高，範圍為720至1429細胞/ mm3。

如上所述，抗病毒治療中斷後的病毒學控制時間是確定治療後控制的關鍵。VISCONTI研究中的14種PTC在早期HIV感染期間開始ART，並在停止治療後至少兩年內將病毒抑制抑制在400拷貝/ ml以下，而非對照者的病毒反彈中位時間為三至四周。

重要的是要記住，治療後控制並不總是持久的。因此，PTC需要定期進行臨床監測。在CHAMP研究中，其包含24周（六個月）的病毒抑制關閉治療的更廣泛的標準，治療後控制的中位持續時間略超過兩年。然而，在一到五年的時間內，維持病毒學抑制作用的PTC比例分別為75％，55％，41％，30％和22％。

只有未來才能證明，通過增加HIV特異性免疫反應的實驗幹預措施是否可以提高這些比率

治療後控制者不是自發控制者

相當長一段時間以來，已知一些愛滋病毒攜帶者無需服用抗病毒藥就能自發維持較低的病毒載量。這些「自發控制者」（或「精英控制者」）首次暗示，其他人可能可以實現無藥物的HIV緩解。

總體而言，儘管它們的病毒血症很低或無法檢測到，但自發的控制基因帶有可以複製的病毒，並且可以持續進行病毒複製和進化。在這些個體中，似乎具有細胞毒性CD8 T淋巴細胞（殺死被感染細胞的白細胞）的保護作用。

自發的控制折者似乎也受到某些等位基因的保護，例如HLA B * 27和HLA B * 57。HLA是位於細胞表面的分子，可使免疫系統將這些抗原識別為人體自身的抗原。它們是高度多態的，即具有幾個不同的等位基因（基因變體），可以對適應性免疫系統進行微調。

在愛滋病毒控制水平和持久性方面，自發控制者與PTC之間存在相似之處。但是有證據表明，這兩個群體是截然不同的：

PTC中的細胞毒性CD8 T淋巴細胞反應遠比自發控制者弱。

PTC似乎不具備自發控制者那麼多的HLA等位基因。

有症狀的急性逆轉錄病毒症候群在PTC中很常見。

在進行抗逆轉錄病毒治療之前，PTC的病毒載量與非控制者相似，但明顯高於自發控制者。

在PTC中，儘早進行抗逆轉錄病毒治療可增加達到治療後控制的機會，這證明了抗逆轉錄病毒治療的特殊作用。

這組作者說，治療後的控制者「代表了沒有經過一段時間的抗病毒治療就無法獲得HIV緩解的個體」。

機制和預測因子

PTC維持HIV緩解的機制仍不清楚。但是，已經確定了兩個潛在因素。

受抑制的HIV儲存庫，特別是在長壽命細胞子集內，這可能有助於PTC保持HIV緩解的能力。

早期抗逆轉錄病毒療法的啟動減少了愛滋病毒庫的大小，並因此保留了愛滋病毒特異性T細胞反應，廣泛的CD4反應和體液免疫（基於針對外源抗原的抗體，充當觸發特異性抗原的「標誌」）抵禦入侵的病原體，癌細胞等的防禦機制）。

本文還回顧了三例嬰兒免疫系統尚未完全發育的早期ART引發案例，以進一步說明其潛在影響。其中一個，一個在出生後61天開始抗病毒治療的孩子在抗病毒治療終止後一直保持病毒抑制近9年，同時仍顯示出可檢測到的HIV DNA，殘留病毒血症，對HIV特異性抗體水平低和T細胞弱響應。儘管沒有發現HLA B * 27和B * 57等位基因，但它們均與自發控制有關。

需要更好地了解PTC

儘管PTC可能越來越成為檢驗HIV感染功能治癒的模型，但有關它們的許多問題仍未得到解答。例如，儘早開始ART的最佳時機是什麼？或者，換句話說，在急性愛滋病感染的哪個階段（分為「 Fiebig階段」的六個階段）最好開始ART？

VISCONTI和CHAMP中的絕大多數PTC在Fiebig III-V階段（產生HIV抗體後）啟動了ART。在一項從第一階段開始抗病毒治療的小型研究中，未發現PTC，這意味著過早開始治療可能不會誘導治療後控制。同樣，在上述三種兒科病例中，可以採用不同的抗病毒治療起始時間（出生後30小時至三個月不等）來實現治療後控制。

需要研究的問題的其他示例：

PTC似乎不通過與自發控制者相同的機制來介導HIV抑制。它們的具體機制是什麼？

在PTC中，除了受愛滋病毒儲存庫的限制以外，如何解釋愛滋病毒的控制？

感染細胞類型和其他因素分布的差異在多大程度上有助於維持病毒潛伏期的「更深」狀態？

顯然，有關治療後控制的研究議程有望比現在更加繁忙。正如喬納森·李（Jonathan Li）及其同事強烈建議的那樣，實現其目標將大大有助於尋找可導致持續無ART緩解的治療性幹預措施。

本文出處

Etemad B, Esmaeilzadeh E & Li J. Learning From the Exceptions: HIV Remission in Post-treatment Controllers. Frontiers in Immunology, 2019 (open access).

https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01749

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