在歷史劇《大秦賦》中，為抵抗秦國的進攻，趙國春平君去邀請呂不韋入趙為相，呂不韋明確拒絕。秦始皇嬴政聽說此事後，重責呂不韋，令其遷往蜀地。不久，呂不韋服毒自盡。嬴政得知後，悲痛大呼：寡人沒讓他死，他怎敢死？
在歷史上，呂不韋的結局確實是服毒自盡，「呂不韋自度稍侵，恐誅，乃飲酖而死」（《史記》）。
公元前250年，秦孝文王嬴柱正式即位，三天後突然去世，太子嬴子楚繼位。
秦王嬴子楚兌現多年前的諾言，封呂不韋為文信侯，任命他為丞相，賜給他河南雒陽（今河南洛陽）十萬戶為食邑，和他共同治理秦國，「必如君策，請得分秦國與君共之」（《史記》）。
從此，商人呂不韋成功轉型，開始在秦國的歷史進程中發揮作用。
公元前247年，秦王嬴子楚去世，諡號莊襄王，太子嬴政即位為秦王，尊呂不韋為相邦，稱之為「仲父」。
在古代，稱父親最年長的弟弟為仲父。春秋時期，管仲被齊桓公尊稱為「仲父」。
此時嬴政只有十三歲，尚未成年，無法親自執掌朝政，只能靠呂不韋全面打理。
同時，嬴政的生母趙姬成為太后，擁有很大的權力，例如，同時加蓋秦王御璽和太后璽可以調動兵馬，「長信侯毐作亂而覺，矯王御璽及太后璽以發縣卒及衛卒、官騎、戎翟君公、舍人，將欲攻蘄年宮為亂」（《史記》）。
不過，趙姬對朝政既不懂也毫無興趣。而趙姬本是呂不韋的姬妾，丈夫子楚死後，她耐不住寂寞，和呂不韋舊情復燃，二人常常私會。
因此，呂不韋總攬朝政，主持軍政大事，權力達到巔峰。
秦王嬴政一天天長大，太后仍然纏著呂不韋不放。呂不韋不想和太后糾纏，擔心事情暴露，給自己帶來災禍，但是又不能得罪太后，於是想了個辦法脫身，他把一個名叫嫪毐的假宦官獻給趙姬。
戰國時，養士之風盛行。魏國的信陵君、楚國的春申君、趙國的平原君、齊國的孟嘗君無不無不競相收養門客。呂不韋覺得秦國如此強大，自己的門客竟沒有他們多，因此以優厚的待遇招攬門客，食客人數多達三千，秦朝丞相李斯曾是呂不韋的門客。
呂不韋召集門客編寫《呂氏春秋》，內容包括八覽、六論、十二紀，共二十多萬字。此書以儒家思想為主幹，以道家學說為基礎，博採諸子百家的精華，呂不韋想以此作為統一六國後的治國思想。
公元前244年，秦國發生大饑荒；次年十月，又發生嚴重的蝗災，後來又發生了瘟疫。秦國糧食減產，經濟陷入困難。"三年......歲大飢。四年......十月庚寅，蝗蟲從東方來，蔽天。天下疫。"（《史記》）
為解決經濟上的困境，呂不韋採取措施調動民間財力，規定百姓向官府交納一定數量的糧食可換取相應爵位，「百姓內粟千石，拜爵一級」（《史記》）。
公元前242年，將軍蒙驁率軍攻打魏國，攻佔酸棗、燕、虛、長平、雍丘、山陽等地，共二十座城池，在此地初建東郡。次年，秦軍擊敗韓、魏、趙、衛、楚五國合縱，奪取魏地朝歌、衛地濮陽，將東郡的治所設在濮陽。
東郡靠近齊國，從此，秦國和齊國接壤。東郡位於六國中央，切斷了楚國與其他五國的聯繫，也阻隔了燕、趙與魏、韓的聯繫，給六國的合縱抗秦以致命一擊。
公元前238年四月，二十二歲的秦王嬴政在雍城舉行冠禮，太后趙姬的男寵嫪毐發動叛亂，嬴政派兵平定，接著將太后幽禁於雍城。
公元前237年十月，嬴政罷免呂不韋的相邦職位，呂不韋回到封地洛陽。在這一年，嬴政在茅焦的力諫之下，將太后趙姬接回鹹陽。
一年多後，各諸侯國紛紛派使者到洛陽，爭相邀請呂不韋出山。嬴政聽聞後，擔心呂不韋叛亂，於是派人賜書信給他，嚴厲斥責：你有何功勞？秦國封給你河南十萬戶；你與秦國有何親緣？寡人稱你為仲父；令你與家人遷往蜀地。
呂不韋真的會叛亂嗎？當時六國的實力已被大大削弱，遠不如秦國，以呂不韋的精明，怎會去六國效力？正如在《大秦賦》中，呂不韋拒絕趙國時所說的：趙國這件貨品的成色，難入不韋眼目。
嬴政身為秦王，已經加冠親政，是秦國名正言順的最高統治者，怎會擔心已被免職的呂不韋叛亂？
首先，呂不韋能力不凡，有聲望，有影響力。在呂不韋掌權期間，秦國對外軍事行動接連勝利，設置東郡，徹底阻斷六國的合縱之路，國內政令嚴明，百姓安居樂業。
其次，呂不韋為相多年 ，勢力盤根錯節。嫪毐叛亂，呂不韋難辭其咎，嬴政為何沒有立即處置他呢？根據《史記》的記載，嬴政本想誅殺呂不韋，但考慮到他侍奉先王功勞大，而且有很多人為他說請，因而沒有處罰，「王欲誅相國，為其奉先王功大，及賓客辯士為遊說者眾，王不忍致法」。說情的人多，恰恰說明呂不韋的勢力大。
再者，嬴政加冠親政後，呂不韋並未及時引咎辭職，歸養鄉裡，而是被嬴政免職還鄉。
最後，太后趙姬和嫪毐的私情可能給嬴政的內心造成了嚴重的傷害，使他無法相信呂不韋的忠心。
嬴政三歲時，父親便逃回鹹陽，九歲時才來到鹹陽再次見到父親，六年的時間裡，他和母親在趙國邯鄲相依為命，東躲西藏，危險重重，可以說，母親趙姬是他最信任、最親近的人。可是這一切都因為嫪毐的出現而變了，太后趙姬竟然和嫪毐這個假宦官生了兩兒子，而且嫪毐和趙姬密謀：嬴政死了，讓他們的孩子繼位，「王即薨，以子為後」（《史記》）。
也許，呂不韋深知與嬴政的關係已經無法挽回，但是除了秦國，呂不韋根本不想去別的地方，可是呆在秦國，又會引起嬴政的猜忌，於是不得不選擇自盡，既可消除嬴政的擔心，又可保全家人和門客。
公元前235年，文信侯呂不韋在洛陽服毒自盡。
呂不韋的門客將其悄悄安葬，嬴政知道後，嚴懲其門客，將他們全部流放，「其舍人臨者，晉人也逐出之；秦人六百石以上奪爵，遷；五百石以下不臨，遷，勿奪爵」（《史記》）。
呂不韋死後，嬴政採用李斯、韓非等人的法家理論，繼續推進統一六國的進程，而對呂不韋主編的《呂氏春秋》棄而不用。