「瘦臉針」 的前世今生 --- 肉毒毒素的故事

作者：壇毛肚   來源：毛肚吃狗糧的筆記本

「 瘦臉針 」 的前世今生 --- 肉毒毒素的故事

先來一串耀眼的數字：

40多年的產品歷史

80多個國家獲批

超過29種適應症

2800多萬份研究文獻

4200多萬人次的臨床使用

這個NB的藥物就是肉毒毒素A（Botulinum Toxin A，BoNTA），2019年市場規模49億美元，預計將保持8.9%的年增速。

其市場佔有率第一的產品：保妥適（BOTOX，Allergan, acquired by AbbVie，USA）在2019年的銷售額是37.9億美元（佔該公司總收入的近四分之一），其中治療用銷售額21.3億美元（較去年增長4.9%），醫美用銷售額16.6億美元（較去年增長7.4%），並且在過去十年都保持著約10%的增速。

 

這個故事要從1820的德國開始講起

發現者：當年有一位德國醫生兼詩人Justinus Kerner博士（1786-1862）（我覺得也可以稱為一位畫家），發現有村民因為食用醃製肉腸而中毒，後來他在自己和動物身上進行了實驗（科學精神CRAZY啊），發現這種引起中毒的「肉腸」只有在厭氧環境下才產生，並且會對人的運動能力產生影響。

開拓者：1895年，比利時細菌學家EmilePierre Van Ermengem教授從一起意外集體食物中毒事件遇難者屍體和食物中分離出了一種細菌，該細菌是一種革蘭氏陽性菌，生長在常溫、低酸和缺氧環境中，屬於梭狀芽孢菌屬，故命名為Clostridium botulinum，botulinum是指拉丁語中有香腸、肉腸的意思。

挽救者：1920年，瑞士裔美國獸醫科學家Karl Friedrich Meyer博士發現加熱可以防止肉毒素中毒，該方法挽救了當時岌岌可危的罐頭食品業。

純化者：1928年，兩位科學家P. Tessmer Snipe和Hermann Sommer用酸沉澱的方法純化這種毒素，從而得到了可以用於治療的安全物質（美國曾試圖在接下來的幾十年裡將這種毒素武器化，用於第一次和第二次世界大戰 --- WC啊!）。

闡釋者：1949年，英國生理學家和藥理學家Sir Arnold Stanley Vincent Burgen發現肉毒菌毒素可以阻斷神經肌肉傳遞。

 

試驗者：1968年，眼科醫生AlanScott和EdwardSchantz開始研發和使用A型肉毒毒素的標準化藥物注射劑，並在猴子身上進行了實驗，只需要幾皮克（10 -12克）的肉毒素就能夠不擴散地麻痺目標肌肉，而且持續時間長，沒有其他副作用。

先行者：1980年，Dr. Scott開始使用純化的毒素治療兩種眼部疾病：斜視(又名斜視眼)和眼瞼痙攣(不受控的眨眼，extreme blinking)。將毒素注射到斜眼病人的一隻強壯的眼睛時，會造成輕微的肌肉麻痺，而另一隻眼睛則變得強壯起來，類似於弱視患者使用眼罩來增強另一隻眼睛的功能。

隨後BoNTA的商業化開發正式開始，Dr.Scott創立了Oculinum Inc.（寓意eye aligner）並在1989年完成了這款藥物的臨床註冊，用於治療成年人斜視、眼瞼痙攣。但由於公司運營出現問題，加之Oculinum 被廣泛認可，Dr.Scott不得不決定是從商還是做科學家；與此同時，專注眼科的Allergan也注意到這款神奇的藥物的潛力，僅用900萬美元迅速獲得了使用權，之後更名為BOTOX（保妥適）。

 

創新者：同年，加拿大眼科醫生Jean Carruthers無意中發現這種用來麻痺肌肉神經的藥物可以使患者眼部的皺紋消失。她將這個發現告訴了身為皮膚科教授的丈夫Alastair Carruthers。後來，夫婦倆開始合作研究，最終BoNTA引入皮膚除皺領域，並於1990年首次發表了相關報告。 

2002年，肉毒毒素A被FDA批准用於美容目的,用來消除抬頭紋、眉間紋和魚尾紋等；之後，肉毒毒素A的臨床適應症開始越發廣泛，如過量的腋下出汗和失弛緩症（發生在食道的痙攣）等，至今獲批適應症超過29種（每個國家和地區獲批情況不一）。

 

至此，肉毒毒素A作為治療與醫美用藥正式開啟了「瘋狂旅程」。

而在國內，這條故事線也在進行著。

（友情提示：請手機橫屏觀看）

國內在八十年代肉毒毒素的研究方面可以說是緊跟世界前沿的。國內在當時沒有相關標準，王蔭椿教授參考美國FDA的標準來指導國內肉毒毒素的研發和生產工作，同時按照新藥審批流程，通過了I期、II期後，在1993年獲得新藥證書和試生產文號。隨後在全國10家醫院進行III期臨床試驗，並通過質量和體系檢驗，最終在1997年2月19日獲得正式生產批文，作為國家級新藥上市。

之後，國內外許多醫生和科研人員使用國產BoNT-A進行了大量的治療和研究，惠及很多患者，並在適應症探索方面做出了巨大的貢獻。

現在BOTOX的資料中仍然在引用王蔭椿教授在當時發表的研究論文

Wang YC, Zhuang H, Huang BG. Preparation of Type A Botulinum Crystalline Toxin for Therapeutic and Establishment of an Experimental Animal Model. Journal of Biological Products. 1990;3(3):121-25.

英國Ipsen的Dysport在1991年正式上市，中國成為全球第三個生產治療用肉毒毒素的國家。Dysport後來也在中國開始進行臨床試驗，作為專家組成員王蔭椿教授也參與了評估。2020年6月17日，Dysport（中文名稱：吉適）在國內獲批。

至此，目前國內獲批的有3款肉毒毒素A產品

作用機理

 

肉毒桿菌毒素（簡稱BTX或BoNT）由一種革蘭氏陽性厭氧細菌產生。BoNT分為7種類型（用A到G區分），它們在抗原和血清上不同，但在結構上相似。其中A、B、E和F型可以引起人中毒；C型和D型只對動物產生毒性。

BoNT分子首先被翻譯成一條150kD的多肽單鏈，然後裂解形成由二硫鍵連接的複合物(下圖)。

具有活性的BoNT由輕鏈(約50kD ，胺基酸1-448)和重鏈(約100kD，胺基酸449-1280)組成。其中輕鏈是鋅離子結合內肽酶，蛋白酶活性位於N端；重鏈特異性結合乙醯膽鹼，負責將BoNT結合到突觸前受體，同時促進輕鏈N端穿過囊泡膜。

正常的神經遞質釋放過程：

1.突觸囊泡攜帶乙醯膽鹼與Synaptobrevin結合；

2.Synaptobrevin與SNAP25和Syntaxin形成複合體；

3.突觸囊泡通過膜融合，釋放神經遞質；

4.肌肉細胞表面的乙醯膽鹼受體結合所釋放的乙醯膽鹼；

當有肉毒毒素存在時，神經遞質傳遞受阻：

1.BoNT與受體結合，通過內吞進入神經細胞；

2.輕鏈切割SNARE蛋白的特異性位點；

3.乙醯膽鹼囊泡複合物無法形成，無法膜融合；

4.肌肉細胞接收不到神經遞質；

進而會產生兩種效果：第一「除皺」，因為肌肉張力下降或癱瘓麻痺，皺紋也隨之而逐漸消失，從而達到面部年輕化的效果；第二「瘦臉」，因為阻斷神經與肌肉的神經衝動，過度收縮的肌肉鬆弛，麻痺過於發達的肌肉，造成「失能性的萎縮」的目的，使原本肥厚增生的肌肉縮小，達到瘦臉的功效。

圖片參考：Arnon, Stephen S., et al. "Botulinum Toxin as a Biological Weapon Medical and Public Health Management." JAMA 285.8 (2001): 1059-1070.

市售產品情況

作為一種生物製品，BoNT從治療方式可分為注射用和外用。所謂的外用肉毒毒素，是指將肉毒毒素通過皮膚轉運，外用肉毒毒素給一些難以注射的解剖位置或者不希望通過注射的方法來獲得治療的患者提供選擇。

FDA 特別指出，不同品牌的肉毒毒素之間是不可以進行等量換算的。除了維持時間基本上都在4個月左右之外，不同品牌的肉毒毒素在效力，彌散度、分子量、賦型劑，純化方法上都是不同的。

目前全球肉毒毒素品牌共有10多個，市場佔有率較高是以下幾種：

研發趨勢

1.外抹型肉毒毒素凝膠：

美國Revance公司進行研發的RT001（Daxibotulinum toxin A Topical Gel）是外抹型肉毒毒素凝膠，目前在局部應用肉毒毒素替代品中臨床前景較好。RT001是150kD的純BoNT，通過離子鍵與細胞穿透肽CPP配對來形成經皮滲透。

2.乳液型肉毒毒素：

美國Anterios公司研發的ANT1207局部外用乳液型肉毒毒素，通過按摩皮膚的方式吸收，目前處於腋窩多汗症，面部痤瘡，和外眥線（魚尾紋皺紋）的II期臨床實驗。AI-09是該公司正在研發的A型肉毒毒素的一種新型射製劑，與ANT-1207一起使用，將為肉毒毒素不方便精準注射的部位提供新的選擇方案。

兩款產品都採用了專利技術，不需要乾燥也不需要賦形劑，並且將直接預存在注射器中，更方便了醫生的使用。AI-09 是目前處於皺眉紋的臨床前研究階段。

2016年1月7日，Allergan 公司宣布成功收購Anterios 公司。

3.新型肉毒毒素的發掘：

肉毒毒素是微生物資源中的一類，科研人員使用最新的生物信息學方法和生物物理方法在持續挖掘新的肉毒毒素，他們具有不同的酶切活性和酶切位點，預計在未來會繼續豐富肉毒毒素工具箱，為更多的疾病帶來解決方案。

一點小感悟：可能是由於高劑量的肉毒毒素具有毒性（Bioweapon），我國肉毒毒素的主要研究力量是軍事系統單位，但目前我國的肉毒毒素研究與國際先進水平存在一定差距，應加強基礎理論研究和產學研結合，推進專利技術發展，為應對bioweapon事件提供必要保障的同時為臨床提供更多的原創藥物。

PS：壇毛肚之所以嘗試梳理和總結本文，不僅是因為肉毒毒素是一種酶，更因為在改革開放初期，在相對落後的西北，我的家鄉蘭州，就開展了肉毒毒素的研究，並最終成為世界上第三個生產肉毒毒素A的地方（商品名「衡力」）。那是一個騎著駱駝、扛著AK出門的地方；一個夜夜笙歌、酒香不斷的「江湖」城市；一碗牛肉麵可以解鄉愁的家。

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