女主角凱西是一個普通的高中女生，和父母弟弟住在一起。還暗戀著高中同學小鮮肉。有天突然全世界的電子設備汽車還有飛機都失去了控制，這就是外星人開始的第一波攻擊。接著地球各處連接發生了海嘯，沿海城市頃刻間都被淹沒，這就是外星人的第二波攻擊。後來外星人又利用地球飛鳥數量龐大的特點製造了加強版的禽流感，發動了第三波攻擊。
《第五波》凱西的媽媽也在感染疾病之後去世了，凱西和弟弟還沒來得悲傷就跟爸爸搬進了難民營。避難前爸爸知道局勢混亂，給了凱西一把手槍自保。第二天早上，軍方的車隊開到了難民營開始組織營救。他們安排兒童坐上大巴優先撤離，讓成人等待下個批次。於是凱西和弟弟先上了車，爸爸留了下來。
《第五波》但就在準備出發的時候，弟弟突然發現忘了帶玩具熊，於是凱西下車想替他取回來，但等她取回時大巴已經開走了。凱西無奈只能返回去找爸爸，結果發現士兵們已經把所有成年人控制了起來，軍官告訴人們，外星人已經發動了第四波攻勢。他們偽裝成了人類攻擊倖存者們，現在人群裡面可能就藏著外星人。
《第五波》軍隊可以甄別出兒童的真實身份，所以先帶走了他們。但分辨成人就困難得多，人們聽後躁動起來，有些人甚至掏出了手槍，不久後軍隊和普通人爆發了槍戰。最後所有普通人都被屠殺了，凱西爸爸也是其中之一。這次變故讓凱西堅強了起來，她發誓一定要找回弟弟保護好他。但在長途跋涉的時候，她偶然遭到了一個外星狙擊手的伏擊，大腿受傷昏了過去。
《第五波》凱西再次醒來的時候發現自己正躺在一個陌生人的房子裡，房主鬍渣哥告訴凱西，是自己在路邊遇到受傷的她，把她救了回來。凱西在鬍渣哥家把傷養好之後，再次啟程尋找弟弟。兩人在路上聊起了各自的故事，情投意合成了情侶。當天晚上凱西兩人遭到了兩個搶手的攻擊，鬍渣哥爆發出一種超越人類的力量解決了敵人。鬍渣哥知道不能再欺騙凱西，就告訴她其實外星人之前就來過地球，並讓一些人潛伏在這裡，鬍渣哥就是其中一員。
《第五波》但他愛其他外星人更具有人性，在看見凱西的一刻愛上了她所以一路都在暗中保護她。凱西聽後甩下了鬍渣哥準備自己救回弟弟，而弟弟那邊在背軍方救走後一直和凱西之前暗戀的小鮮肉在一起，他們被告知自己有特殊的天賦，可以對抗外星人。軍方給孩子們植入了某種晶片，還教他們通過透視鏡辨別外星人，只要大腦上是一團綠色的，都是外星人。不久後軍官告訴孩子們外星人發動了第五波總攻，讓他們參與反擊，小鮮肉覺得凱西弟弟太小把他偷偷留在了營地裡。
《第五波》後來小鮮肉一行人在經歷一番激烈的戰鬥之後暫時躲起來進行修整，他們其中的一個人擠出了被植入的晶片，結果她在其他人眼裡就變成了綠色，其他孩子都陷入了恐慌，但小鮮肉卻頓時明白了真相，原來所有的一切都是騙局，透視鏡裡的所有正常人都是綠色大腦，只有被植入了晶片的人，才不會被顯示成綠色。也就是說他們之前殺死的根本不是外星人而是普通人類，其實那些軍方的人才是真正的外星人，他呢欺騙了孩子們讓他們屠殺人類，這才是外星人的第五波攻擊。
《第五波》小鮮肉這時想起凱西的弟弟還在軍方總部，就重回總部像救回他，結果和同樣來營救的凱西碰了正著，但他們也被外星士兵發現了。這時鬍渣哥突然出現打敗了士兵，它告訴凱西自己準備炸掉這個基地，於是兩人吻別職工分道揚鑣。這時候外星人們也注意到自己的身份暴露了，於是組織著孩子們乘上飛機正準備離開。最後凱西成功在飛機起飛前救回了弟弟，並及時逃出了爆炸的基地。
《第五波》但外星人們仍然轉移走了其他不明真相的孩子們，也許在下一作中，凱西他們會對外星人開始正式的反攻。