近日，英國出現了傳染性極高的新冠肺炎變異病毒。為此，英國首都倫敦等地在20日進入了最高級別的疫情防控狀態，聖誕節近乎「被取消」。致病病原體為何會變異？在疾病史上，有什麼因素導致病原體變異？以下經出版社授權摘選自《病菌、基因與文明》。
原作者 | [英]戴維·P·克拉克
摘編 | 徐悅東
《病菌、基因與文明》，[英]戴維·P·克拉克著，鄧峰、張博、李虎譯，新思文化|中信出版社2020年11月版
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致病病原體一般是如何變異的？
愛滋病、狂牛症這樣的全新疾病時有出現。這些傳染性病原體是新近出現的，在我們這個時代之前，從未有過暴發的記錄。狂牛症雖然奇異獨特，卻很少致人死亡，它的影響主要在經濟方面。
以災難性致死疾病的標準來衡量，愛滋病、狂牛症其實有同一種缺點：無效傳播。如果愛滋病是由昆蟲傳播的，或者狂牛症像麻疹一樣是通過空氣傳播的，我們將會面臨真正的大災難！大概大多數傳播機制有效的疾病已經在傳播之中。而仍然潛伏在陰影中的、默默無聞的疾病可能自有其「無聞」的原因―它們不能有效地將自己傳播給人類。儘管關於新奇事物的報導佔據了媒體頭條，但我相信，更大的真正危險會來自能有效傳播自己的已知疾病。如果麻疹或流感變得高度致命，我們可能會面臨大規模死亡的真實可能性。
舊的疾病可以進化得善於自保，免受人類的反擊。它們可能會對抗生素產生耐藥性，或者改變自己的表面結構，通過「鬥智」戰勝免疫系統。每一次新的流感疫情都是流感病毒改變了一次其表面特性的結果，而HIV突變得如此迅速，以至於一個病人體內的病毒就出現了多種變異。
舊的疾病能進化出新的攻擊方式。它們可能會獲得新的毒力因子（像大腸桿菌O157菌株那樣），或重組它們的基因，不時產生致命的變體（像流感那樣）。還有一些疾病通過改變入侵的組織而進入新的領地。一個很好的例子是螺旋體的進化：能夠引發梅毒並損傷生殖器官的螺旋體是從導致雅司病的螺旋體進化來的。
免疫系統有缺陷的人容易被感染。愛滋病的流行造成了史上最多的免疫系統有缺陷的患者。這反過來又使得許多新的「機會性疾病」得以傳播。免疫系統有缺陷的人還有被藥物的副作用損害了免疫系統的人，以及越來越多的老年人。營養不良也使人更容易受到多種傳染病的侵襲。正如我們在第3章中所討論的那樣，人口密度越大，疾病的毒力就越強―這在第三世界不斷增長的城市中尤其如此，那裡糟糕的衛生狀況加劇了這種效應。
人類的遺傳改變可能會解決一個問題，但也會增加人面對其他問題時的脆弱性。囊性纖維化突變的一個拷貝可以預防傷寒和霍亂等疾病，但是如果兩個拷貝的基因都有缺陷，肺部就更容易被各種細菌感染。
有史以來的多種基因變化使得大多數歐洲人相對能夠抵抗天花、麻疹、肺結核和許多其他疾病。因為我們不知道這大多數突變是什麼，所以對其可能帶來的副作用一無所知。
2
人類與病菌接觸方式的變化
將如何影響未來的疾病？
多種因素可以極大地改變傳染性微生物找到合適潛在患者的可能性。地震、洪水、颱風、風暴等自然災害為疾病傳播提供了暫時的機會。一般來說，當災難過去後，相關的傳染病也會消失。氣候變化會造成更持久的長期影響。特別是，更高的溫度會讓昆蟲擴散到新的地區，給這些地區帶去瘧疾、黃熱病等疾病。
戰爭、革命、政治動蕩導致的公共衛生崩潰可能讓舊的疾病捲土重來。蘇聯解體後疫苗接種項目的中斷導致了白喉病例的激增。
開闢新的定居地或者毀林開荒會使人們接觸到以前未知的疾病，如伊波拉。實際上，更為嚴重的是某些創造了新的靜水體的灌溉工程，這使得攜帶瘧疾、黃熱病、登革熱的蚊子得以擴散。砍伐和破壞森林也方便了攜帶疾病的昆蟲的擴散。科技進步也有可能適得其反，比如更高效的食品技術依賴於更大的加工量，這使局部的細菌汙染傳播得更廣，導致近年來大量肉類被召回。空調設備也為軍團病開闢了新的機會。
肺結核不是一種新型疾病。事實上，它恐怕不能被歸類為「捲土重來」的疾病。我們把它算在其中是因為它受到了公眾的關注。在工業革命期間，肺結核在歐洲城市蔓延。到20世紀中期，第一種有效的抗生素出現了，這時肺結核在歐洲已經基本絕跡了。在過去的幾百年裡，大量發生的肺結核已經殺死了大多數易感的人，抗生素只是在工業化國家給了這種流行病最後一擊。今天，估計只有10%的白人易患肺結核。
因此，肺結核並不是「捲土重來」了―這種始於17世紀歐洲的流行病一直未曾絕跡，它只是從發達國家消失了。今天，肺結核正無情地蔓延於世界各地，並且在以前沒有接觸過它的人群中擴大著蔓延之勢。今天，肺結核每年造成大約300萬人死亡，其中大多數在第三世界國家。
20世紀20年代芝加哥的數據顯示，黑人患肺結核的概率是白人的6倍。請記住，大約75%的美國白人是在美國內戰到第一次世界大戰之間進入北美的歐洲人的後裔。因此，這些白人來自曾暴露於肺結核的人群，而黑人則不是。第二次世界大戰後，在第三世界國家不斷擴張的城市的擁擠貧民窟中，肺結核找到了新的潛在感染者。在吃肉較少的貧窮國家，蛋白質含量低的飲食會大大增加其國民的易感程度。
野生動物中經常會出現大規模死亡的現象，其中大多數沒有被人們注意到。被當地農民或獵人注意到的大多數案例沒有被記錄下來，而記錄下來的又大多從未得到過解釋。例如，1994年，阿肯色州的白頭海雕染上了一種神秘的疾病，許多白頭海雕死亡。一些大規模死亡可能是新疾病導致的結果。也許一種現存的傳染病變異成了一種更致命的形式，或者一種疾病從另一種動物身上傳播了過來。
這種新的疾病如此致命，以至於它消滅了種群中的大部分個體，然後，因為沒有更多的潛在患者可以被感染，所以新疾病自身也滅絕了。毫無疑問，這種情況在早期人類居住區發生過多次，當時的人口密度還不足以讓新疾病持續傳播。在每一種成功攻擊過人類的新疾病的背後，有很多多次攻擊人類卻無果而終的疾病。如果一種疾病最終「戰功」赫赫，或者找到了一種新的宿主，它可能在成功之前已經進行過多次嘗試。讓我們看一看最近一些有名的疾病吧。
拉沙病毒、漢坦病毒、伊波拉病毒是最近登上頭條的三種新興病毒。這三種病毒都曾經存在於數量很多的小型動物體內。拉沙病毒和漢坦病毒由齧齒動物攜帶，伊波拉病毒最有可能是由蝙蝠攜帶的。就像攜帶黑死病的亞洲的旱獺一樣，拉沙病毒、漢坦病毒、伊波拉病毒的自然宿主的症狀也相對輕微，而人類非常容易受到影響，在報告的疫情中，它們造成的人類死亡率與腺鼠疫造成的處於同一級別。
以上三種病毒，連同胡寧病毒、馬丘波病毒、馬爾堡病毒、阿尼昂尼昂病毒和其他幾種新型病毒，大多是在20世紀80年代前後被發現的。然而，新出現的病毒其實並不多―只是20世紀50年代針對病毒的細胞培養技術的出現使得識別世界偏遠地區的外來病毒成為可能。在此之前，培養病毒必須在雞胚中開展，這是一個極其費力的、笨拙的過程，並不總能成功。在過去的三四十年裡，很少有意義重大的新型病毒出現，儘管記錄在案的病毒曾暴發於新的地方（如1993年美國的漢坦病毒）。最近的2008年末，拉沙病毒的一種近緣種類——盧約病毒（Lujo virus）―出現在了非洲南部。
儘管報導很多，但這些新型病毒幾乎沒有產生全球性影響。地球上每年大約有5 000萬人死亡，其中約1 600萬人死於傳染病，其中，愛滋病、瘧疾、肺結核導致的死亡各有約300萬。每年死於新出現的病毒的人成百上千。例如，從1976年出現到1996年暴發，大約有1 000例官方報導的伊波拉病例，總死亡率為80%。毫無疑問，還有幾千名患者死於無人報導的孤立村莊，不過這個數字從全球範圍看不算太多。
3
抗生素和耐藥性
如何影響了疾病的出現方式？
威脅除了來自真正的新型傳染病，也來自獲得了新能力的既有傳染病。自從20世紀30年代抗生素問世以來，許多細菌已經進化出耐藥性。抗病毒藥物和用於控制攜帶疾病的昆蟲的殺蟲劑也面臨類似的問題。先別慌，我們應該記住，在抗生素被發現之前，傳染病的發生已經大幅減少。當時的衛生進步和疫苗接種已經消除了工業化國家的大多數危險傳染病。
抗生素耐藥性可能是新突變的結果，也可能是一種細菌傳給了另一種細菌。即使在使用抗生素的早期，零星的耐藥病例也出現過。其中大部分是因為被針對的細菌發生了突變，這些耐藥菌株相對較少。
在沒有抗生素的情況下，大多數抗性突變對細菌有害。例如，對鏈黴素有耐藥性的自發突變體在蛋白質合成方面有缺陷，對卡那黴素或新黴素有耐藥性的突變體不能正常呼吸。這種情況讓人聯想起人類的突變，一方面人們因為突變對瘧疾有了抵抗力，另一方面這種突變會導致鐮狀細胞性貧血；或者一方面對傷寒有了抵抗力，另一方面會導致囊性纖維化。在沒有威脅的情況下（細菌不受抗生素威脅，人類不受瘧疾威脅），耐藥的突變菌株會逐漸消失。
更大的威脅來自可傳播的抗生素耐藥性。質粒是承載著額外遺傳信息的環形DNA，許多細菌都攜帶著它。一些質粒會從一個菌株轉移到另一個菌株，並攜帶著「條件性有益基因」―這些基因在某些情況下對細菌有益，但在有些情況下卻沒有用，甚至對細菌來說是一種負擔。質粒可以賦予細菌在稀有和不尋常的營養物質上生長的能力，它們也可以攜帶保護細菌抵抗抗生素或有毒金屬的基因，而抗生素和有毒金屬都是人類活動的結果。
質粒上攜帶的抗生素抗性基因很少會干擾正常的細菌生長。質粒從外部引入額外的基因，而不是冒險改變重要的細菌基因，這往往會破壞抗生素，而對細菌沒有有害的副作用。因此，即使在沒有抗生素的情況下，抗生素抗性質粒的丟失也非常緩慢。一個質粒可以攜帶對多種抗生素有耐藥性的基因。或者，一個細菌可以包含多個質粒，每個質粒賦予細菌一種抗生素抗性。無論哪種方式，結果都是細菌獲得了對多種抗生素的耐藥性，這種耐藥性可以在細菌之間傳播。
抗生素耐藥性的出現是不可避免的。當生物被大量殺死時，一些有抵抗力的個體通常會存活下來並繼續繁殖。儘管如此，抗生素耐藥性的迅速蔓延還是因為人類的貪婪和愚蠢。農民經常在動物飼料中添加抗生素。這減少了動物傳染病，可能讓肉變得更便宜，但它還促進了耐藥質粒的傳播，這些質粒隨後會轉移到感染人類的細菌中。許多歐洲國家意識到，額外的醫院護理費用大大超過「便宜肉」所節省的幾塊錢，因此，這些國家已經極大地限制了這種做法。
今天，農業消耗了大約三分之二的抗生素，而醫療只消耗了大約三分之一。第三世界國家正在成為這個問題的主要原因―他們對肉類需求的增加導致了抗生素的濫用。當工業化國家金盆洗手的時候，許多較貧窮的國家正在使用更多的抗生素來增加肉類的產量。在較貧窮的國家，選擇哪種抗生素用於動物飼料的主要標準是價格。這削弱了發達國家日益增長的保留某些抗生素並將其專門用於人類的趨勢。
另一個問題是處方過量。雖然抗生素只能殺死細菌，但醫生經常把它們開到治療病毒性感染的處方上，如用於治療感冒和流感的處方。這種藥物濫用在美國更加普遍。部分原因是，美國人希望得到某種東西來「治癒」他們。向所有工業國家中的民眾解釋「抗生素不能治癒病毒」實在是一個太難達成的任務。而反過來，醫生們也害怕如果對病人「實話實說」，他們可能會失去病人信任，使得病人轉而去求助另一位更樂於開抗生素的醫生。醫生還害怕因未能提供「適當的治療」而被投訴。在英國，患有耳部或喉部感染的兒童只有在感染持續的罕見情況下才被給予抗生素。而在美國，「做了再說」不僅是昔日牛仔的通行證，也是今天中產階級父母的座右銘。
對抗耐藥性的一種方法是，發明新抗生素，替代舊抗生素。在發現第一種抗生素之後不久，人們就迫不及待地想發現新的抗生素，或對舊的抗生素進行化學修飾，從而產生新的抗生素變體。當大多數已知的細菌性疾病都有了治療方法時，人們開始滿足於現狀。但最近，耐藥性成為頭條新聞，研究也再次興起。儘管一些新的抗生素正在研發中，但是從實驗室到醫院，人們需要幾年的時間才能研製出一種新藥。隨著新抗生素的使用，耐藥性將不可避免地出現。我們可以預見，細菌和製藥公司之間會發生持久的拉鋸戰。
質粒上的抗性基因來自哪裡？像大多數抗生素一樣，它們是大自然賜予的禮物。早在人類從青黴菌中分離出青黴素，或從鏈黴菌中分離出鏈黴素之前，這些抗生素就已被應用於土壤中的生物戰了。在人類加入戰團之前，細菌和黴菌同抗生素的戰爭就已經持續了很長時間。微生物們不僅開發出了抗生素來互相殘殺，而且開發出了抵抗對方進攻的機制。青黴素被發現之前，人們所儲存的一些細菌培養物就已經有了抗性基因。因此，對大多數抗生素的耐藥性的出現可能早於人類使用抗生素。而越來越多抗生素的使用導致了這些抗性基因的傳播。