2020年12月24日訊/
生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2020年12月18日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。
圖片來自Science期刊。
1.Science：新研究組裝出改進的恆河猴參考基因組在一項新的研究中，一個來自美國、義大利和德國的大型研究團隊改進了對恆河猴參考基因組的組裝。相關研究結果發表在2020年12月18日的Science期刊上，論文標題為「Sequence diversity analyses of an improved rhesus macaque genome enhance its biomedical utility」。在這篇論文中，他們描述了使用先進的測序技術來構建恆河猴參考基因組，以及為什麼他們認為這種新的參考基因組將對醫學科學家如此重要。
正如這些研究人員所指出的那樣，由於恆河猴的生物學特徵與人類的生物學特徵重疊，因此恆河猴是醫學科學中最常研究的動物模型。例如，通過對恆河猴的研究，人們更好地了解了HIV病毒，以及如何治療感染了HIV病毒的人。在開展與伊波拉疫苗相關的工作中，以及在開發治療神經系統疾病的療法中，該物種也發揮了很大的作用。他們還指出，此類研究一直依賴於2007年以來的恆河猴基因組數據。他們進一步指出，用於基因組測序的技術在過去十年中得到了極大的改善，因此改進恆河猴參考基因組的時機似乎已經成熟。
這項研究涉及使用該領域的最新工具來提高鄰近性（contiguity）--在這項研究中，提高了120倍。這些研究人員還使用650萬個全長轉錄本對基因組進行注釋。此外，他們還對853隻試驗恆河猴的組織樣本進行了全基因組測序，發現了大約1050萬個插入或缺失（indel）變體--以及近8600萬個單核苷酸變體。他們認為，這類變體（尤其是那些由損傷導致的變體）可以被醫學專家用來更好地了解人類自閉症和其他基於神經系統的發育疾病的性質。他們還填補了先前基因組序列中存在的大約99.7%的空白。
2.Science：重磅！揭示ZSWIM8泛素連接酶介導靶標指導的microRNA降解機制微小核糖核酸（microRNA,
miRNA）是一段短的RNA序列，它能嚴格控制哪些基因表達和基因表達的時間。它們通過調節哪些信使RNA（mRNA）轉錄本---編碼蛋白的單鏈模板---被細胞實際讀取來做到這一點。但是，是什麼控制著這些細胞調節因子呢？在一項新的研究中，來自美國懷特黑德生物醫學研究所、麻省理工學院、威爾康奈爾醫學院和霍華德-休斯醫學研究所的研究人員發現mRNA和其他RNA經常逆向作用於它們的miRNA調控因子，並證實miRNA降解路徑並不是科學家們所期望的那樣。相關研究結果於2020年11月12日在線發表在Science期刊上，論文標題為「The ZSWIM8 ubiquitin ligase mediates target-directed microRNA degradation」。論文通訊作者為懷特黑德生物醫學研究所的David Bartel博士。
miRNA通常通過與mRNA轉錄本結合來控制基因的表達，然後與一種叫做Argonaute的蛋白一起發揮作用，從而沉默這些轉錄本以便它們更快地被降解。鑑於miRNA被安穩地固定在Argonaute蛋白的內部，它們被屏蔽在細胞中的破壞性酶之外，因此以細胞標準來看，它們的壽命相當長。它們可以持續存在長達一周的時間，在這段時間內造成許多mRNA分子受到破壞。然而，有時，miRNA與mRNA轉錄本上的一個特殊靶位點結合，導致miRNA過早地被破壞。這種現象稱為靶標引導的miRNA降解（target-directed microRNA degradation, TDMD）,在細胞中自然發生，是一種控制在任何給定時間內允許多少某些miRNA持續存在的方法。
在Bartel實驗室發現一種稱為CYRANO的RNA不編碼任何蛋白，可導致一種稱為miR-7的特定miRNA的降解。此後，這些研究人員便開始研究這種形式的降解。這種相互作用對他們來說很有趣，這是因為這種機制似乎與目前關於TDMD的理論不一致。為了進一步探究TDMD的機制，這些研究人員重點研究了CYRANO
非編碼RNA和miR-7之間的這種相互作用。Shi設計了CRISPR篩選，以確定當這個miRNA遇到CYRANO轉錄本時對它的降解至關重要的基因。這種CRISPR篩選確定了一個對這個miRNA的降解至關重要的基因，即ZSWIM8。當他們研究該基因的功能時，他們發現它編碼的是泛素連接酶（ubiquitin ligase）的一個組分。泛素之所以如此命名，是因為它幾乎在所有類型的細胞中都能找到。泛素對蛋白進行標記，以便後者在一種稱為蛋白酶體（proteasome）的細胞垃圾處理系統中遭受降解。
ZSWIM8泛素連接酶的發現意味著CYRANO介導的miRNA降解涉及Argonaute蛋白受到破壞。在這種新的TDMD分子模型中，作為一種調節性RNA，CYRANO結合到封裝在保護性的Argonaute蛋白中的mir-7，然後招募ZSWIM8泛素連接酶。隨後，這種連接酶將一些泛素分子添加到這個miRNA的Argonaute上，導致Argonaute受到降解，從而使得它攜帶的miRNA貨物暴露出來，以便細胞中的酶破壞這種miRNA貨物。重要的是，這個過程不需要對miRNA進行任何修剪和加尾處理。
3.Science：重磅！揭示介導microRNA降解的新機制，有望開發出治療各種疾病的新療法在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員發現一種細胞用來降解微小核糖核酸（microRNA, miRNA）的機制，其中miRNA是調節細胞中蛋白數量的
遺傳分子。這一發現不僅闡明了細胞的內部運作情況，而且最終可能讓人們開發出對抗傳染病、癌症和其他一系列健康問題的新方法。相關研究結果於2020年11月12日在線發表在Science期刊上，論文標題為「A ubiquitin ligase mediates target-directed microRNA decay independently of tailing and trimming」。
只要miRNA分子在細胞中停留，它們就會減少靶mRNA編碼的蛋白產生。因此，了解細胞如何在不再需要miRNA時除去它們是充分理解它們如何以及何時發揮它們的作用的關鍵。為了回答這個問題，Mendell、Han和他們的同事利用CRISPR-Cas9，這是一種基因編輯工具，最近開發它的兩位科學家獲得了2020年諾貝爾化學獎。Mendell說，通過充當「分子剪刀」，這個基因編輯系統可以移除單個基因，讓人們探索該基因的功能。
在一種稱為K562的人類癌症細胞系中，這些研究人員利用CRISPR-Cas9靶向人類基因組中2萬個蛋白編碼基因中的大部分，旨在尋找任何導致一種通常壽命較短的稱為miR-7的miRNA在細胞中停留的基因。他們的搜索最終發現，至少有10個基因是降解這種miRNA所需要的。他們了解到，這些基因編碼的蛋白在細胞中聚集在一起，形成一個更大的稱為cullin-RING泛素連接酶（cullin-RING ubiquitin ligase, CRL）的複合物，這個複合物的功能是標記其他蛋白以便後者隨後遭受破壞。Mendell說，這種特殊的泛素連接酶以前從未被描述過，但是像其他泛素連接酶複合物一樣，它似乎是為了標記註定要遭受降解的蛋白。然而，進一步的研究表明，CRL不是標記miR-7本身，而是標記一種名為Argonaute的蛋白，該蛋白可以在細胞中運輸miRNA。一旦附著在miR-7上的Argonaute蛋白遭受靶向降解，這個miRNA就會裸露在細胞中---這種狀態會觸發細胞使用RNA降解酶來破壞這個miRNA。
4.Science詳解：失之桑榆，收之東隅！常見的刺突蛋白突變D614G讓新冠病毒高效複製，更快傳播，但同時也可能讓它對疫苗更加敏感在一項新的研究中，來自美國北卡羅來納大學教堂山分校、威斯康星大學麥迪遜分校、日本國立傳染病研究所和東京大學的研究人員證實冠狀病毒SARS-CoV-2發生的一種稱為D614G的突變使得這種病毒能夠在世界範圍內迅速傳播，但是這種發生在刺突蛋白（S蛋白）上的 突變也可能使得這種病毒對疫苗更加敏感。相關研究結果於2020年11月12日在線發表在Science期刊上，論文標題為「SARS-CoV-2 D614G variant exhibits efficient replication ex vivo and transmission in vivo」。
這種發生D614G突變的SARS-CoV-2毒株（下稱D614G毒株）出現在歐洲，並已成為世界上最常見的毒株。這項研究顯示，D614G毒株的複製速度更快，比最初在中國擴散的SARS-CoV-2毒株更具傳播性。這些研究結果中也有亮點：雖然D614G毒株傳播速度更快，但在動物研究 中，它與更嚴重的疾病無關，而且該毒株對抗體藥物的中和作用略微更加敏感。因此，這項研究提供了一些關於SARS-CoV-2如何進化的首批具體發現。
5.Science：揭示超強效的合成納米抗體中和新冠病毒機制在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校等研究機構的研究人員通過篩選
酵母表面展示文庫（含有大於2×109種合成
納米抗體序列）中與S蛋白胞外結構域（ectodomain）結合的
納米抗體序列，分離出中和SARS-CoV-2的單域抗體（納米抗體）。
這些作者利用SARS-CoV-2 S蛋白的一種突變形式（SpikeS2P）作為抗原。SpikeS2P缺乏S1和S2結構域之間的兩個蛋白切割位點之一，並引入兩個突變和一個三聚化結構域（trimerization domain）來穩定S蛋白的融合前構象。他們用生物素或用螢光染料標記SpikeS2P，並 通過多輪篩選---先是通過磁珠結合隨後通過螢光活化細胞分選---來選擇展示納米體的
酵母。相關研究結果近期發表在Science期刊上，論文標題為「An ultrapotent synthetic nanobody neutralizes SARS-CoV-2 by stabilizing inactive Spike 」。
三輪篩選產生了21個獨特的結合SpikeS2P的納米抗體，而且ACE2胞外結構域（ACE2-Fc）的二聚體構造體可降低這種結合。這些納米抗體分為兩類。第I類納米抗體結合RBD並直接與ACE2-Fc競爭（圖1B）。這一類的典型例子是納米抗體Nb6，它可與SpikeS2P和RBD單獨結合 ，結合常數KD分別為210nM和41nM。第II類納米抗體，以納米抗體Nb3為例，它結合SpikeS2P (KD=61nM)，但不顯示與RBD單獨結合。在存在過量ACE2-Fc的情況下，Nb6和其他I類納米抗體的結合完全被阻斷，而Nb3和其他II類納米抗體的結合則適度下降。這些結果表明，I 類納米抗體以RBD為靶點阻斷ACE2結合，而II類納米抗體以其他表位為靶點。事實上，表面等離子共振（SPR）實驗表明I類和II類納米抗體可以同時結合SpikeS2P。
6.Science：美洲駝納米抗體有望成為對抗新冠病毒的強大武器在一項新的研究中，來自美國匹茲堡大學的研究人員描述了一種從美洲駝（llama）身上提取小型的但極其強大的SARS-CoV-2抗體片段的新方法，這種抗體片段可以被製成可吸入的治療劑，具有預防和治療COVID-19的潛力。相關研究結果於2020年11月5日在線發表在 Science期刊上，論文標題為「Versatile and multivalent nanobodies efficiently neutralize SARS-CoV-2」。
這些特殊的稱為「納米抗體（nanobody）」的美洲駝抗體比人類抗體小得多，在中和SARS-CoV-2病毒方面的效果要好很多倍。它們也更穩定。論文共同通訊作者、匹茲堡大學
細胞生物學助理教授Yi Shi博士說，「大自然是我們最好的發明家。我們開發的技術以前所未有 的規模調查中和SARS-CoV-2的納米抗體，這使得我們能夠迅速發現數千種具有無與倫比的親和力和特異性的納米抗體。」
7.Science：探究視覺剝奪的細胞影響髓鞘化（myelination）加快了動作電位沿神經元軸突的進展。Yang等人研究了在對視覺經驗中的反應中，小鼠視覺皮層中的髓鞘化變化。在正常視覺下，髓鞘化是不斷重塑的。在單眼剝奪反應中，眼球優勢改變，某些抑制性中間神經元上的髓鞘化模式發生變化，但興奮性胼胝體投射神經元上的髓鞘化模式沒有發生變化。髓鞘既增加又減少，髓鞘的片段拉長和收縮，預先存在的少突膠質細胞製造新的髓鞘。這種適應性的髓鞘化有助於神經元功能的多樣化和重塑神經元迴路，以應對感覺經驗。
8.Science：探究新大腦皮層中的記憶鞏固位於（medial-temporal lobe）和新皮層的大腦結構之間的信息傳遞對學習至關重要。然而，這種信息傳遞的神經元基礎尚不清楚。Doron等人發現，位於鼻周皮層（perirhinal cortex）深層的神經元在學習時表現出微刺激後的放電增加。學習與軀體感覺皮層（somatosensory cortex）第5層出現的少量神經元群體有關，這些神經元在受到刺激後，突然急劇放電。這種突然急劇放電的增加伴隨著樹突活動的增加，而對鼻周皮層到第1層的投射進行沉默有效地破壞了學習及其生理學上的相關性。因此，在學習過程中，鼻周皮層輸入起到了增強皮層間輸入的閘門作用，而皮層間輸入是刺激檢測所必需的，並在學習過程中得到加強。
9.Science：揭示剪接體激活過程中U2/U6 RNA活性位點的蛋白導向摺疊機制剪接體（spliceosome）激活涉及廣泛的蛋白交換和RNA重排，這會導致形成一種稱為Bact的催化活性U2/U6 RNA結構。此前，人們對通往U2/U6活性位點的途徑以及蛋白如何協助U2/U6 RNA摺疊知之甚少。Townsend等人利用低溫電鏡解析出兩種人pre-Bact前體的結構，發現了一系列複雜的協調結構變化，這些變化涉及相互排斥的相互作用，從而促進了激活過程的方向性。這些結構揭示了U2/U6催化性RNA的組裝途徑以及蛋白促進其摺疊的機制。
10.Science：探究小腦進化小腦核（cerebellar nuclei）是小腦的亞結構，將信息從小腦傳遞到大腦的其他部位。利用單細胞轉錄組學，Kebschull等人如今發現了小腦核結構的一種保守模式，這種模式在進化過程中一直在重複。從小鼠到雞再到人類，小腦核由區域特異的興奮性神經元和區域不變的抑制性神經元組成。在人類，連接小腦和額葉皮層的一個面被增強了。
11.Science：定向進化如何重塑酶中的能量景觀以增強催化作用無論是通過計算設計的還是在活性篩選中發現的，重新用於生物催化的酶很少從熟練度的峰值開始。然而，定向進化在某些情況下可以將一個差的酶的催化效率提高許多數量級。Otten等人使用了一套生化技術來研究先前進化的模型酶中速率增強的起源。在最初的、經過計算設計的酶中存在兩種構象狀態，但只有一種是活性的。在進化過程中，將這種酶群體轉向活性狀態是提高催化效率的一個因素。單一的突變並不會大大增加活性，但17種替換突變中的兩種突變的組合發生可以提供最終進化酶的大部分速率增強。
12.Science：探究氣候變化下的山地生態氣候變暖導致生物的分布發生變化，不同的生物可能以不同的速度移動，導致生態群落的構成和功能發生變化。在預測氣候變化對生物多樣性的影響時，很少考慮這些影響。Descombes等人研究了高山植物及其昆蟲食草動物的不同上坡遷移如何影響群落的相互作用。低地食草動物改變了高海拔地區的三維植被結構，這種改變後的植被結構有利於植物物種的共存，特別是有利於小身材的物種。在未來氣候變化下，重新組織的營養相互作用將在推動植物群落變化方面發揮重要作用。（生物谷 Bioon.com）