「時光派」作者：@馬猴
亞利桑那大學——神經科學與認知科學
《IPSCs將114歲老人的體細胞恢復至0歲！》[1]，《iPSCs將衰老細胞返老還童，改善老年小鼠肌少症》[2]。最近幾天，iPSCs在抗衰老研究領域可是博足了眼球，它到底是個什麼東西？
把時間回溯到2006年8月25日，日本科學家山中伸彌和他的團隊發現，通過誘導表達幾種特定的蛋白質，可以將成年體細胞重編程至幹細胞狀態[3]，這項技術就是近年來生物科學領域的最大突破之一: 誘導多能幹細胞（iPSCs）。
被誘導表達的蛋白事後得名「山中因子」（Yamanaka factors），在包括抗衰老在內的各領域中大展拳腳，而發現者山中伸彌也因此獲得了2012年諾貝爾生理和醫學獎。
2020年2月27日，美國著名抗衰老技術公司AgeX宣布，他們通過iPSCs技術，成功將一名114歲老人的體細胞重編程至接近胚胎幹細胞的原始狀態，並記錄了這一過程中細胞的變化。這項研究於2020年2月27日發表在期刊《BBRC Communications》上。
數據顯示，超級百歲老人的體細胞在重編程過程中，胰島素信號與生產相關基因（如GRB14，SLC4A4和KCNIP1等）和體重與脂肪分化控制基因（如ATP10A，HNF1B和AQP7B1等）發生了顯著上調。
其中HNF1B的上調已知會在小鼠中降低活性氧（ROS）的生產，調控白色脂肪分化，減少體脂，最終延長壽命。概括的講，超級百歲老人的基因類似於天然自帶飲食限制（DR）效果。
端粒方面，重編程沒能順利恢復超級百歲老人細胞的端粒長度。三個來自超級百歲老人的iPSCs中只有一個的端粒長度被重置，說明端粒修復這個事，年齡大就是會有影響，即使是超級百歲老人也不好使。
對於很多媒體大肆宣傳的「將xx年齡的yy細胞恢復至zz歲」這種事情，其實在很多年前就已經在多項研究中成功實現了[4-5]。而對百歲老人的基因分析，相關的數據也已經有很多[6-8]。實際上，這項研究主要成果，是證實了iPSCs技術在極高的壽命中依然可用，使得科研人員能夠從發育的角度觀察和分析這些特殊人群的先天優勢（比如基因）。iPSCs在抗衰老領域的實際運用，還有很長的路要走。
這其中的原因之一，是iPSCs技術在對細胞進行重編程的過程中，細胞除了會逐漸返老還童，還會慢慢抹消掉細胞後天獲得的個體印記[9]。細胞的命是續上了，但是也忘了自己是幹什麼的了，人體自然是要出大問題。那麼，如果提早結束重編程，是否就可以部分恢復年齡，同時有保留住細胞的基本的記憶？
2020年3月24日，來自史丹福大學的研究者使用一種不能長期「存活」的信使RNA（mRNA），短暫地誘導山中因子的表達，在老年人類體細胞中引發了不完全的重編程。
經歷了不完全重編程的老年細胞表現的變化令人驚喜。首先，細胞並沒有被恢復至多能幹細胞狀態，個體印記得到了保留。在這一前提下，細胞的表觀遺傳時鐘被明顯的回撥，顯示其實際年齡得到了逆轉。
生理年齡方面，數據顯示，接受不完全重編程的老年細胞中，線粒體膜電位有所上升，活性氧水平大量下降，說明線粒體活性得到了增強，結合SIRT1水平的提升等其他數據，暗示老年細胞的能量代謝水平表現出年輕化傾向。
除此之外，表觀遺傳抑制標 識H3K9me3水平，吞噬體生成（autophagosomes formation），糜蛋白酶樣蛋白酶體活性（Chymotrypsin-like proteasomal activity）和細胞因子水平等多項會受到衰老影響的生理指標都被恢復至了年輕水平。
在這種不完全重編程對細胞衰老的改善功效得到了足夠的數據支撐後，研究人員開始探索這一技術在醫學應用的上的可能性。通過將衰老的小鼠肌肉乾細胞進行不完全重編程，並將其植入患有肌少症的老年小鼠體內，發現小鼠的肌肉力量顯著增強，近乎恢復至年輕小鼠水平。
另一方面，研究中還有兩項有趣的發現。首先，實驗顯示在重編程過程中，細胞生理狀態的年輕化發生在表觀遺傳特徵的年輕化之前，這一發現顛覆了此前重編程優先改變表觀遺傳因素的認識[10]，使得生理狀態和表觀遺傳之間的因果關係變得更加撲朔迷離。其次，端粒長度這次依然沒有被成功延長，只能說，端粒不愧是抗衰老界的老大難問題。
小結
本次介紹的兩項研究，尤其是後一項，展示出了iPSCs技術在未來抗衰老和醫學領域的良好應用前景。不過在整理資料的過程中，筆者看到大量媒體對這兩項研究的實際意義做出了誇大且不負責的描述，切記，從基礎研究到實際運用，還要經歷一段極長的時間跨度。為了逆轉時間，還請保持理性的再等待一段時間。
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