在洪荒時期，天地初開，三足金烏太一奉鴻鈞道祖法旨去平定混亂的世界，是為「治世」，太一和哥哥帝俊率領族人徵戰四方，最終降服了大部分的洪荒異種，並命名為妖族；而且還建立了天庭，自封為東皇，他的哥哥帝俊則自封為天帝，洪荒萬族皆在天庭統治之下，天庭的輝煌與權威籠罩洪荒。
但東皇太一的任務並沒有完成，為何？因為地界還有以巫族為首的強大勢力並不服從天庭的管轄，所以東皇太一一直無法成為天道聖人，這讓東皇太一很是頭疼。說來這巫族也不是泛泛之輩，因為他們是盤古大神的精血融合濁氣所化，肉體無比強大；而且巫族的十二位首領更有詭異莫測的神通之術，整體實力絲毫不弱於天庭。
洪荒以實力為尊，妖族建立天庭，統治天界，巫族統御地界；雖然雙方因為各自的顧忌而克制著，但這不是東皇太一所希望看到的，也不是天道所希望看到的。巫族好鬥，而且內部並不團結，尤其是在完全佔據地界後，內部矛盾開始激化，尤其是火之祖巫祝融和水之祖巫共工，簡直就是天生的仇敵，最終雙方爆發大戰，共工不敵祝融後自爆而亡。
其實祝融從未想過殺死共工，只不過是想壓共工一頭而已，見共工自爆後，祝融懊悔之下以頭撞不周山而亡；十二祖巫一下就去掉了兩位，這讓東皇太一大喜，雖然他不懼祖巫，但十二祖巫可組成完美的十二度天神煞大陣，威力與盤古大神肉身相當，這也是東皇太一一直不敢向巫族發動徵服戰爭的關鍵原因，這下死了兩個祖巫，十二度天神煞大陣就無法組成。
於是，東皇太一開始策劃如何徵服巫族，但巫族在死了兩位祖巫後，一直隱忍，東皇太一雖然想開戰，但卻被之前自己所定下的天規所束縛，不能隨意發動戰爭；所以他不斷派部下去挑釁巫族，直至他的十個侄兒被大巫后羿射殺九位後，終於有藉口開戰了。而巫族被欺辱了這麼多年，本就火爆的脾氣更加忍不住了，於是雙方爆發了戰爭。
此戰不僅是巫族和妖族的戰爭，更是天界和地界的戰爭，戰事之慘烈自是不必多說，無數生靈化為灰燼，無數亡魂飄蕩在天地間，天地間皆是血紅的一片，隨處可謂冤魂的哀嚎，初開的天地仿若末世。最終，巫族在天道的暗助下還是攻上了天庭，最終的決戰爆發，東皇太一靠無上法力加先天至寶混沌鍾，力斬八位祖巫，這八位祖巫分別是帝江、句芒、蓐收、強良、燭九陰、天吳、翕茲以及奢比屍。
而妖族這邊的天帝帝俊、妖聖伏羲先後也被殺，而妖師混鵬則當了叛徒，偷走帝俊的河圖洛書消失了；東皇太一雖然強大，但經歷了這麼一番慘烈的大戰，自身也差不多是油盡燈枯，混沌鍾都無法使用了；而就在東皇太一最虛弱的那一剎那，巫族中最強大的玄冥以決死之心奔向東皇太一，在接近東皇太一的那一刻自爆了，失去混沌鍾保護的東皇太一瞬間就被無比強橫的力量化為灰燼。
在東皇太一被殺後，天庭眾妖紛紛逃走，而巫族雖然好戰，但也是無力追趕，何況妖族還有女媧娘娘這尊妖皇沒有參戰，不是女媧娘娘不想，而是因為她成為天道聖人之後，受天道約束，不能參與這場巫妖大戰，但她也是決計不能看到妖族被徹底滅族的。此時的巫族還有一位祖巫，那就是后土，按理說，此時的巫族應該是能取代妖族，成為天地兩界主宰的。
但后土卻沒有帶領巫族成為天地主宰，而是向天道發下大宏願，自願化身輪迴，讓天地亡魂能重新轉世；天道感應后土之誠，特地在天地兩界之外再開一界，是為冥界，讓亡魂有暫居之所，讓后土居於冥界中央，化為六道輪迴。巫族在失去祖巫後，實力大減，而原本妖族的附庸人族卻得天道氣運加持，強勢崛起，是為人道當興，至此，巫妖大戰徹底畫下句號。