1920年代，化學家奧託·沃堡（Otto Warburg）發現癌細胞不會像健康細胞通常那樣代謝糖。從那以後，科學家試圖弄清楚為什麼癌細胞使用這種替代途徑，而這種途徑效率低得多。
現在，麻省理工學院的科學家揭示了一個長期存在的問題，為什麼癌細胞消耗這麼多的能量？即為什麼癌細胞會從發酵中獲取能量。該研究結果論文發表在《細胞》雜誌上。
研究論文表明，這種代謝途徑稱為發酵，可以幫助細胞再生大量的稱為NAD+的分子，而這些分子需要合成DNA和其他重要分子。他們的發現還解釋了為什麼其他類型的快速增殖細胞（例如免疫細胞）會轉換為發酵。
麻省理工學院生物學副教授，麻省理工學院科赫綜合癌症研究所副所長馬修·范德·海登（Matthew Vander Heiden）表示：「這確實是一個已有100年歷史的悖論，許多人都試圖用不同的方式來解釋它。」 「我們發現，在某些情況下，細胞需要做更多的電子轉移反應，而這需要NAD+才能生成諸如DNA的分子。」
代謝效率低下
發酵是細胞將糖中的能量轉化為ATP的一種方式，ATP是細胞用來存儲能量以滿足其所有需求的化學物質。但是，哺乳動物細胞通常通過稱為有氧呼吸的過程分解糖，從而產生更多的ATP。通常，只有當細胞沒有足夠的氧氣來進行有氧呼吸時，細胞才會切換到發酵狀態。
自從沃堡的發現以來，科學家提出了許多理論來解釋為什麼癌細胞會轉向低效的發酵途徑。沃堡最初提出，可能發生有氧呼吸的癌細胞線粒體可能會受到破壞，但事實並非如此。其他解釋集中在以不同方式生產ATP的可能收益上，但是這些理論都沒有獲得廣泛支持。
該研究決定嘗試提出一種解決方案，方法是詢問它們抑制癌細胞進行發酵的能力會發生什麼。為此用一種藥物處理細胞，迫使它們將一種稱為丙酮酸的分子從發酵途徑轉移到有氧呼吸途徑。
研究人員看到阻止發酵減慢了癌細胞的生長。然後，他們試圖弄清楚如何恢復細胞的增殖能力，同時仍然阻止發酵。他們嘗試的一種方法是刺激細胞產生NAD+，該分子可幫助細胞處理細胞生成DNA和蛋白質等分子時被剝離的多餘電子。
當研究人員用刺激NAD+產生的藥物處理細胞後，他們發現細胞仍然開始迅速增殖，儘管它們仍然無法進行發酵。這導致研究人員推論，當細胞快速生長時，它們比ATP需要更多的NAD+。在有氧呼吸過程中，細胞產生大量的ATP和一些NAD+。如果細胞積累的ATP超出其使用能力，則呼吸會減慢，NAD+的產生也會減慢。
論文第二作者、研究生中國學者、李照奇（Li Zhaoqi ）說，「我們假設，當同時製造NAD+和ATP時，如果無法擺脫ATP，它將備份整個系統，從而也無法製造NAD+。」
因此，轉而使用效率較低的生產ATP的方法，可以使細胞生成更多的NAD+，實際上有助於它們更快地生長。「如果您退後一步，看看這些途徑，您就會意識到發酵使您能夠以非耦合方式生成NAD+。」
解決悖論
研究人員在其他類型的快速增殖細胞（包括免疫細胞）中測試了這一想法，發現阻斷髮酵但允許使用NAD+產生的替代方法，可使細胞繼續快速分裂。他們還在非哺乳動物細胞（如酵母）中觀察到了相同的現象，該細胞進行不同類型的發酵以產生乙醇。
海登說。「並非所有增殖細胞都必須這樣做」， 「實際上只有細胞生長非常快。如果細胞的生長速度如此之快，以至於它們製造東西的需求超過了它們燃燒的ATP數量，那就是它們進入這種新陳代謝的時期。因此，它解決了許多已經存在的悖論。」
研究結果表明，迫使癌細胞轉變為有氧呼吸而不是發酵的藥物可能提供治療腫瘤的可能方法。研究人員說，抑制NAD+產生的藥物也可能具有有益的作用。
參考：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(20)30904-7
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