下丘腦存在著一群特殊的神經內分泌細胞，它們既保留了神經元的放電特性，又能夠釋放激素入血，作用於外周的靶器官，在調節機體生長發育、代謝生殖和內環境穩態中發揮著重要作用。其中，分泌血管加壓素（AVP，又稱抗利尿激素，ADH）和催產素（OXT）的神經元主要位於下丘腦室旁核（PVN）與視上核（SON），它們胞體大，軸突長且直接投射至神經垂體，構成下丘腦-神經垂體系統（Hypothalamo-Neurohypophysial System, HNS），即大細胞性神經內分泌系統（Magnocellular Neuroendocrine System, MNS）（圖1）。
從神經垂體釋放入血的AVP與OXT調控機體的水鹽平衡、分娩與泌乳等重要過程，近年來藥理學研究顯示AVP和OXT作為神經肽類神經調質，在腦內能調控機體的社交、恐懼和情感等，但內源性OXT是通過釋放至外周后重新入腦，還是大細胞內分泌神經元（MNCs）直接在腦內釋放OXT發揮作用目前並不清楚。闡明內源性OXT的作用及機制依賴於對MNCs全腦投射的精細三維重構及其功能活動的精準靶向操控。
圖1.下丘腦大細胞性神經內分泌細胞的軸突直接延伸至垂體後葉，即神經垂體，構成下丘腦-神經垂體系統（HNS）
帶著這些問題，浙江大學腦科學與腦醫學學院段樹民院士和高志華教授的團隊巧妙地將逆向示蹤病毒注射至大鼠的神經垂體，利用病毒沿軸突高效逆向轉運的特性，點亮整個HNS。
團隊繼而與華中科技大學武漢光電國家研究中心龔輝教授團隊合作，在Cell子刊 Neuron雜誌發表了題為：Reconstruction of the Hypothalamo-Neurohypophysial System and Functional Dissection of Magnocellular Oxytocin Neurons in the Brain的研究論文。
該研究利用自主開發的螢光顯微光學切片斷層成像（fMOST）技術，對大鼠全腦進行成像並首次完成了HNS高解析度的三維重構。
研究發現除了經典的PVN與SON外，下丘腦內多個核團都存在向神經垂體投射的AVP和OXT神經元，且部分OXT陽性大細胞能發出軸突側枝（collaterals）投射至皮層、杏仁核、伏隔核、紋狀體等下丘腦外的區域，提示他們可能同時向外周和中樞內釋放OXT（圖2）。
圖2. 左，下丘腦-神經垂體系統的三維重構展示；右，大細胞內分泌神經元側支投射示意圖。
為進一步探究OXT大細胞的功能，研究人員構建了OXT-Cre轉基因大鼠（在OXT陽性細胞中表達Cre重組酶），並在其神經垂體注射了Cre依賴、逆向轉運的化學遺傳學病毒，利用藥物誘導，特異性操控OXT大細胞。研究發現激活OXT大細胞不僅能通過投射至神經垂體的主軸突釋放OXT，提高外周血液中OXT的含量，也能通過腦內的側枝釋放OXT，促進大鼠的社交行為；而抑制這些細胞則產生了相反的效果。提示OXT大細胞能在外周和中樞釋放OXT，協調機體穩態和中樞行為（圖3）。
圖3. 圖文摘要：通過fMOST技術重構大鼠下丘腦-神經垂體系統；利用化學遺傳學方法特異操控OXT大細胞能影響外周血OXT水平，並調控大鼠的社交行為等。
浙江大學腦科學與腦醫學學院高志華教授和華中科技大學武漢光電國家研究中心李安安教授為本文的共同通訊，浙江大學博士後張斌和博士研究生邱禮耀是論文共同第一作者，博士研究生肖薇參與了部分實驗，並參與設計了文章的圖文摘要。研究受國家重點研發項目，國家自然科學基金，廣東省科技計劃項目，中央高校基本科研業務費和中國博士後科學基金等資助。
論文連結：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.10.032