多肽合成基本原理
由於胺基酸在中性條件下是以分子內的兩性離子形式存在,因此,胺基酸之間直接縮合形成醯胺鍵的反應在一般條件下是很難進行的。胺基酸酯的反應活性較高,在100℃下加熱或者室溫下長時間放置都能聚合生成肽酯,但反應並沒有定向佳。因此,為了得到具有特定順序的多肽,採用任意縮合的方法是不可用的,只能採用逐步縮合的定向合成方法。這一方法需要把暫時不需要的基團保護起來,然後再進行連接反應,已達到合成的定向進行的目的。
一.保護基的作用
氨基和羧基的保護基團,它不僅可以防止亂接副反應的發生;還具有能消除胺基酸的兩性離子形式,並且讓胺基酸更易溶於有機溶劑的作用。
在有機合成使用的胺基酸有帶保護基。合成中提供鹼性環境,在鹼性的條件胺基酸的羧基氫離子,使得羧基活化有利於另一胺基酸的自由氨基對其活化羧基的羧基碳原子進行親核進攻生成醯胺鍵。 由此所得的連接產物是N端和C端 都帶有保護基團的保護膚,要脫去保護基後才能得到需要的肽。除了胺基酸的主鏈基團需要保護以外,部分胺基酸的側鏈基團因為其活性較大,在合成過程中也需要將其保護起來。例如半胱氨酸、穀氨醯胺和絲氨酸等。
二.保護基的分類
胺基酸保護基根據保護位置大致可以分為三大類:氨基保護基、羧基保護基和側鏈保護基。每一類又可以分出許多小類,這裡先介紹其中一類。氨基保護基中的烷氧羰基類
三.氨基保護基
目前已經在使用的氨基保護基很多,但歸納起來,可以分為烷氧羰基、醯基和烷基三大類。其中烷氧羰基使用最多,因為N-烷氧羰基保護的胺基酸在合成時不容易發生消旋。
1.烷氧羰基
1.1苄氧羰基(Z)
苄氧羰基是一個很早就在用的氨基保護基團,但直到今天還在普遍地應用。它的優點在於:
①試劑的製備和保護基的導入都比較容易,
②N-苄氧羰基胺基酸和肽易於結晶而且比較穩定,
③苄氧羰基胺基酸在活化時不易捎旋,
④能用多種溫和的方法選擇性地脫去。
1.2叔丁氧羰基(Boc)
苄氧羰基外,叔丁氧羰基也是現今多肽合成中廣為採用的氨基保護基,特別 是在回相合成中,叔丁氧羰基具有以下的優點。
①Boc-胺基酸除個別外都能得到結晶;
②易於酸解除去,但又具有一定穩定性, Boc-胺基酸能較長期的保存而不分解;
③酸解時產生的是叔丁基陽離子再分解為異丁烯,它不會帶來副反應;
④對鹼水解和肼解都穩定;
⑤叔丁氧羰基對催化氫解穩定,但Z基對酸要敏感得多。
由於叔丁氧羰基的成功,促使人們對叔丁氧羰基的叔丁進行了廣泛的結構改變,並由此發現了一系列比 Boc對酸穩定或更不穩定的保護基。
其中,叔戊氧羰基(Aoc)附和金剛烷氧羰基(Adoc)對酸的穩定性和Boc相近,但比Boc有更大的親脂性。Adoc衍生物在有機溶劑中具有較大的溶解眶,因此在肽合成申 果用Adoc保護精氨酸和組氨酸的側鏈基團是很有好處的。
未完待續……
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