Nature梳理衰老研究歷史，指出人類最終有望實現健康衰老

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谷 君 說

在本文，我們總結了標誌著這一科學成就的裡程碑事件，討論了不同的衰老途徑和過程，並提出衰老研究正在進入一個具有獨特的醫學、商業和社會意義的新時代。我們認為，這個時代標誌著一個轉折點，不僅在衰老研究方面，而且在所有影響人類健康的生物學研究方面都是如此。

幾十年來，對衰老和限制壽命的過程的了解一直困擾著生物學家。三十年前，通過鑑定延長多細胞模式生物壽命的基因變異，衰老生物學獲得了前所未有的科學可信度。

在衰老（ageing）研究領域，一個關鍵的初始步驟是人們在1939年觀察到，限制小鼠和大鼠的熱量攝入會延長壽命。這一發現在幾個物種中都得到了重現，近期還在靈長類動物中得到了重現，這是衰老過程可塑性的首次展示，也是50年後遺傳研究的預兆。值得注意的是，飲食限制不僅增加了最大壽命，而且抑制了年齡相關性疾病的產生。

這些觀察結果引出了這樣一個概念，即壽命延長與延緩衰老和延長健康壽命（healthspan）有關。健康壽命不僅描述了健康壽命的長度，也描述了總壽命中未患病部分所佔的比例。

在1900年代中期，這個領域開始爭論衰老是否是年齡相關性慢性疾病的病因。「病因」一詞的使用仍然存在爭議，這是因為儘管衰老是多種年齡相關性疾病的最大風險因素，但是這種因果關係尚未得到證實。為了支持這一觀點，一些明顯正常的衰老現象以複雜的方式相互影響，從而導致了疾病。人們意識到，許多決定衰老速度的分子和生物化學機制也正在專門研究個別慢性疾病的實驗室中進行研究。

研究壽命遺傳學和研究疾病模型的研究人員越來越多地與在衰老研究方面沒有專業知識的科學家合作。為了將這一新領域與老年醫學（gerontology，定義為針對老齡化和老年人的綜合性多學科研究）區分開來，將這一介於正常衰老和慢性疾病之間的交叉學科稱為「老年科學（geroscience）」。

生物學家早就知道壽命是一種可遺傳的性狀，因此具有遺傳基礎，不同物種的壽命從幾天到幾十年不等，差別很大。1952年，Peter Medawar提出，衰老是繁殖後自然選擇力下降的結果。這導致一些群體遺傳學家和進化生物學家培養出具有高度遺傳多樣性的大型蒼蠅種群（通常是果蠅物種），以便選擇性地培育較晚繁殖和較早繁殖的果蠅並測試它們的遺傳組成。這些研究表明，較晚繁殖的果蠅的壽命幾乎是較早繁殖的果蠅的兩倍，而且這些差異是可遺傳的，這支持了基因決定壽命的觀點。

在Medawar撰寫關於衰老的文章30多年後，一項針對秀麗隱杆線蟲的裡程碑研究顯示，單個基因--- age-1---可以決定這個有機體的壽命。age-1突變線蟲的壽命平均增加了40％～60％。這讓許多人感到驚訝，這是因為研究人員認為這將涉及數百或數千個基因，並且任何單個基因的影響都非常小，甚至無法檢測。目前，根據GenAge資料庫，人們已鑑定出800多個可以調節秀麗隱杆線蟲壽命的基因。調節壽命的實際基因數量很可能更高，這是因為新的長壽命突變體不斷被發現，其他的基因也可能影響不同環境條件下的壽命。

過去三十年的衰老研究已從鑑定衰老表型轉變為研究決定這些表型的遺傳途徑。對衰老的遺傳學研究已揭示一個相互作用的細胞內信號轉導途徑和高階過程的複雜網絡。已知已確定的許多途徑和過程（例如飲食限制）對於環境變化的穩態反應至關重要。

下面，我們選擇了一些在過去30年中發現的關鍵途徑和過程。

胰島素樣信號途徑

1993年，秀麗隱杆線蟲中的daf-2突變已被發現幾乎讓成年線蟲的壽命加倍。人們隨後發現兩個daf基因---daf-2和daf-16---位於同一個影響永久性幼蟲形成和成年線蟲壽命的途徑中。這些與衰老相關的基因是編碼胰島素和胰島素樣生長因子細胞內信號途徑（ILS）中組分的哺乳動物基因的同源物。age-1經證實是一種磷脂醯肌醇-3激酶，daf-2編碼一種胰島素樣受體，daf-16編碼一種FOXO樣轉錄因子，該轉錄因子在哺乳動物胰島素信號通路的下遊起作用。這一觀點得到了酵母和果蠅中的研究結果---抑制ILS途徑中的組分可延長壽命---的支持。這提示著早期在線蟲中的發現並不是一種局限於線蟲的私有機制，而是一種可能對人類和人類疾病相關的通用機制。

在果蠅、線蟲和小鼠中的進一步研究證實了抑制胰島素信號途徑的保守性作用，並發現這可以延長壽命。作為daf-16的人類同源基因，FOXO3的一些等位基因也與全球的百歲老人群體有關，這支持了我們從模式生物中了解到的知識可能與人類衰老有關的觀點。

雷帕黴素靶蛋白（target of rapamycin, TOR）

TOR蛋白是在雷帕黴素研究中首次發現的。雷帕黴素最初是由於其強大的抗真菌特性而被發現的，後來發現它可以抑制細胞生長，並起到免疫調節劑的作用。對它的作用機制的新見解來自於在釀酒酵母中鑑定出抑制雷帕黴素的細胞周期阻滯特性的突變體。這些酵母突變體隨後經鑑定後發現編碼TOR1和TOR2的基因發生突變。哺乳動物TOR基因被稱為mTOR。

已有研究也闡明了TOR與飲食限制之間的關係。解釋飲食限制的保護作用的進化假說認為在營養限制的情況下，代謝投資從繁殖和生長轉向身體維持以延長壽命。有證據表明TOR作為一種保守的營養傳感器起作用，這就使得它成為一個有吸引力的候選靶標，可用於通過在不同物種中進行飲食限制來調節生長、維持和壽命延長之間的轉換。與此相一致的是，TOR途徑中各種組分活性下降的果蠅以一種模擬飲食限制的方式延長了壽命。對酵母中存活時間較長的突變體進行大規模篩選確定了TOR通路中的多種突變也模擬了飲食限制的作用。

值得注意的是，在在秀麗隱杆線蟲中，TOR途徑和胰島素信號途徑（ILS）中的基因都發生突變的雙突變體的壽命幾乎增加了5倍。這兩個關鍵的長壽途徑---TOR和ILS---都已經成為關鍵的存在相互作用的保守性營養傳感途徑，其中TOR對於自主生長信號很重要，ILS對於非自主生長信號很重要。

TOR是一種多用途的蛋白，它作為一個主要的中樞，整合來自生長因子、營養有效性、能量狀態和各種應激源的信號。這些信號調節多種信號輸出，包括mRNA翻譯、自噬、轉錄和線粒體功能，並且已經證實可介導壽命延長。

Sirtuin和NAD+

1995年，一項基因篩查確定了表觀遺傳「沉默」因子為長壽基因。5年後，Sir2被鑑定為一種調節酵母複製壽命的保守蛋白。一個關鍵的發現是證實Sir2是一種蛋白脫乙醯基酶，它以依賴於細胞輔酶煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的方式從組蛋白中去除了乙醯基。另一個關鍵的事實是，Sir2是酵母在飲食限制下觀察到的壽命延長中的關鍵蛋白。其他有機體也表達稱為sirtuin的Sir2相關蛋白，它們通常起蛋白脫醯酶的作用，可從靶蛋白的賴氨酸殘基上移除包括乙醯基、琥珀醯和丙二醯基在內的醯基。

小鼠和人類表達7種sirtuin蛋白，它們的特徵是一個保守性的催化結構域以及可變的N和C端延伸。SIRT1，SIRT2，SIRT3，SIRT6和SIRT7是真正的蛋白脫乙醯基酶，而SIRT4和SIRT5不顯示脫乙醯基酶活性，但可是從蛋白的賴氨酸殘基上移除其他的醯基。值得注意的是，SIRT1，SIRT2，SIRT6和SIRT7似乎起表觀遺傳調控因子的作用，而SIRT3，SIRT4和SIRT5存在於線粒體中。作為一類全局性代謝調節因子，sirtuin可控制對熱量限制作出的反應和預防年齡相關性疾病，因而提高了健康壽命，並在某些情況下提高了壽命。

NAD+是在所有活細胞中發現的一種重要的氧化還原輔酶。它既是通過將電子從一個反應攜帶到另一個反應來促進還原-氧化反應的酶的關鍵輔酶，又是其他酶---比如sirtuin和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP））---的共底物（cosubstrate）。越來越多的證據表明NAD+水平和sirtuin的活性會在年齡增加時、在衰老期間或在攝入高脂肪飲食的動物中下降。相比之下，NAD+水平會因禁食、葡萄糖剝奪、飲食限制和鍛鍊而增加，這一切與較低的能量負荷相關。在增加壽命和健康壽命的條件下（比如飲食限制和鍛鍊），NAD +水平升高，而在衰老期間或在降低壽命和健康狀態的條件下（比如高脂肪飲食），NAD+水平下降，這就支持了下降的NAD+水平可能會導致衰老的觀點。基於這一觀點，人們預測並證實了NAD+補充在衰老過程中發揮了保護作用。

生物鐘

NAD+水平以晝夜節律的方式波動，並通過SIRT1的表觀遺傳機制將外周生物鐘（peripheral clock）與對代謝的轉錄調控相關聯在一起。核心生物鐘基因BMAL1和CLOCK直接調節小鼠中NAD+補救途徑中的NAMPT表達。

類似地，幾種其他的穩態反應也受到生物鐘的調節。生物鐘通過對神經元、生理和內分泌功能進行節律性調節在維持健康發揮著至關重要的作用。鑑於生物鐘網絡調節多種生物過程，因此並不奇怪，不論是通過遺傳手段還是通過環境幹擾導致的生物鐘破壞與年齡相關性疾病有關。

飲食限制也是影響外周生物鐘的一個重要因素，這是因為它通過增強受到生物鐘調節的基因表達來促進果蠅和小鼠的晝夜節律平衡。更重要的是，生物鐘也是飲食限制在延長果蠅和小鼠壽命方面發揮保護作用所必需的。

線粒體和氧化應激

在1950年代，有理論提出在諸如呼吸之類的基礎代謝過程中產生的源自氧氣的內源性自由基分子是導致衰老的關鍵因素。確實，許多研究已表明氧化損傷會隨著年齡的增加而累積在多種組織和物種中。這種自由基衰老理論是極難測試的，至少部分原因在於作為自由基分子的活性氧也是重要的信號分子。大量研究表明，調節呼吸可以延長模式生物的壽命。

在1990年代和2000年代初期，模式生物被用於過表達與諸如超氧化物之類的自由基分子清除有關的關鍵基因。有多項研究表明這種過表達會導致壽命延長。然而，也有不少研究表明這種過表達並不會導致壽命延長。這是因為線粒體內的自由基產生非常複雜，在呼吸鏈中至少有數十個產生位點，而且在各種生理狀態、不同年齡和不同細胞類型下的產生速率很少被人探究和描述。

儘管自由基含量較高時通常與細胞損傷和炎症有關，但是在含量較低時，它們也可能通過適應性反應潛在地增加細胞防禦能力，這種現象稱為線粒體刺激作用（mitohormesis，有時也譯作線粒體興奮效應）。線粒體刺激作用解釋了在一些研究中發生的線蟲、果蠅和小鼠線粒體功能破壞後觀察到的壽命反常增加。

已有研究表明線粒體刺激作用在延長壽命中的重要性對這個領域提出了一些挑戰，這是因為尚不清楚使用抗氧化劑是否會是延長壽命的好策略。有證據表明通過增加氧化應激可以延長壽命，但也有證據證明這種增加並不延長壽命。還不清楚如何將這些發現與在多種物種中飲食限制增強了線粒體功能的結果進行匹配。需要開展進一步研究來確定不同情況下線粒體功能的不同狀態如何影響衰老。

衰 老

近60年前，人們首次正式描述了人類細胞在體外培養中具有有限的分裂能力。如今，已知這種現象是一種稱為細胞衰老（cellular senescence）的更普遍現象的一個例子。衰老細胞存在三個主要特徵：細胞增殖停滯、細胞凋亡抵抗和複雜的衰老相關性分泌表型。限制細胞增殖的衰老主要是由在缺乏端粒酶的情況下DNA反覆複製導致的端粒縮短和功能失調引起的。功能失調的端粒觸發持續的DNA損傷反應，進而誘導細胞周期停滯和與衰老相關性分泌表型有關的促炎因子表達。

在多種物種的衰老組織和患病組織中，衰老細胞更為豐富。兩種選擇性地消除衰老細胞的轉基因小鼠模型證實在體內，衰老細胞在許多年齡相關性表型和疾病中起因果作用，這就表明衰老細胞是許多年齡相關性疾病的驅動力，至少在小鼠中是這樣。這些疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病、動脈粥樣硬化、心血管功能障礙（包括某些遺傳毒性化學療法引起的心血管問題）、腫瘤進展、造血幹細胞和骨骼肌幹細胞功能喪失、非酒精性脂肪肝病、肺纖維化、骨關節炎和骨質疏鬆。

這就引發了一個問題，即是否可以鑑定出可以消除衰老細胞並且有可能在人類中使用的化合物，類似於這兩種小鼠模型中導入的外源基因的作用。這種方法已鑑定出一類新藥物，即殺死衰老細胞的藥物（senolytics）。很多senolytics已在小鼠和人類細胞或組織中進行了測試，並取得令人鼓舞的結果。但是，針對人體的臨床試驗直到最近才開始，因此尚需確定這些藥物對人類是否安全和有效。

慢性炎症

免疫系統衰老（immunosenescence）是炎性衰老（inflammaging）的原因之一。炎性衰老是2000年創造的一個術語，指的是年老的有機體往往在它們的細胞和組織中具有更高水平的炎性標誌物從而導致低強度、無菌、慢性促炎狀態的現象。它與癌症、2型糖尿病、心血管疾病、神經退行性疾病和衰弱（frailty）等多種年齡相關性疾病有關。

導致炎性衰老的其他因素包括遺傳易感性、肥胖、氧化應激、與細菌產物移位相關的腸道屏障通透性變化、慢性感染、免疫細胞缺陷和與非免疫衰老細胞的衰老相關性分泌表型有關的促炎因子。此外，許多環境因素---比如由Tox21計劃（Tox21 consortium）鑑定出的化學物---可能具有細胞毒性和促炎作用。不過，諸如飲食限制之類的延長壽命的幹預措施可減少炎症生物標誌物。基於這些發現，人們如今認為炎性衰老是加速老化的生物標誌物，也是衰老生物學的特徵之一。

延長壽命和健康壽命可能是促炎過程和抗炎過程之間保持良好平衡的結果。與這一想法相一致的是，儘管百歲老人的促炎分子水平升高（比如IL-6，它是一種常見的慢病發病標誌物），但是與這些促炎分子相關的不良後果卻被高水平的抗炎分子抵消了。

蛋白質穩態

蛋白質穩態（也稱為proteostasis）是維持蛋白結構和功能的必不可少的過程，這個過程會隨著年齡的增長而退化。

蛋白質組穩定性與諸如裸鼴鼠之類的有機體的自然壽命較長有關。在正常老化過程中，數百種蛋白質變得不溶性，並在多種組織中積累。在秀麗隱杆線蟲中，這些不溶性蛋白富含決定壽命的蛋白。這似乎表明蛋白質組範圍內的蛋白質穩態缺乏會加速衰老。

老齡化幹預的一個轉折點

我們對導致衰老的分子機制的了解的快速增加，為幹預衰老過程創造了新的機會。這些早期研究中出現了兩個值得注意的發現。首先，可以延長壽命的基因數量比預期的要多得多，這提示著衰老過程的可塑性水平比預期的要高得多。其次，控制衰老的基因---確定了TOR和胰島素信號途徑等細胞途徑---在酵母、線蟲、果蠅和人類中都非常保守。這些途徑在親緣關係差別巨大的物種中的保守性以及模型生物中靶向這些途徑既延長了壽命又延長了健康壽命的事實使得在人類中進行老齡化幹預的想法浮出水面。

在全世界快速老齡化的社會中，由於心臟病、中風、癌症、神經退行性疾病、骨關節炎和黃斑變性等年齡相關性疾病的發病率和治療成本，醫療保健負擔日益增加。但是，當前的醫療服務高度細分，以器官和疾病為基礎，忽略了年齡和衰老過程是每種疾病的最強風險因素這一事實。根據老年科學的概念，靶向保守性衰老途徑有望預防多種疾病，並且代表了一種解決全球疾病負擔快速增加的方法。

用老年科學治療年齡相關性疾病

這種老年科學的概念預測保守性的衰老途徑是許多年齡相關性症狀和疾病的病理生理學的一部分。比如，多重病症（multimorbidity）被視為衰老晚期的多系統表現，而不是無關疾病的同時發生。因此，靶向保守性衰老途徑應當可以預防或緩解多種臨床問題。這一假設有待在臨床試驗中進行檢驗，不過得到了一些證據的支持。在實驗室中，可以通過操縱單一衰老機制（比如NAD +）或衰老細胞來影響多種特定疾病的動物模型。隨著年齡的增加，單種年齡相關性疾病和多重病症的發病率呈非線性增長，並且在患有慢性疾病的人群中，新型慢性疾病的發病率可能更高。

某些人群，比如HIV感染者或無家可歸者，表現出一系列與特定疾病風險不一定有關的年齡相關性慢性疾病和老年症候群的早期發作。對人類死亡率的經典統計分析表明即使治癒所有類型的慢性疾病，比如所有類型的癌症或心血管疾病，由於其他慢性疾病的預期死亡率，預期壽命也只會適度增加。極度長壽的人可能有良好的抗衰老機制，但是他們的大多數主要慢性疾病的發病都較晚。

在臨床護理中，多重病症越來越被視為一個實體，需要一個具體的綜合管理計劃，這是因為針對單個疾病的強化但不協調的治療會引起有害的複方用藥（polypharmacy）綜合症。衰弱測量是最廣泛使用的定量確定衰老階段的臨床評估方法，而且這些衰老臨床生物標誌物可預測在等待肝移植時的死亡率、手術併發症以及阿爾茨海默病的病理是否表現為臨床痴呆。總之，來自臨床前模型的實驗數據、年齡相關性疾病的流行病學模式和非疾病特異性臨床衰老評估能力，比如在各種情況下預測風險和死亡率的衰弱測量，都表明幹預衰老機制可能具有廣泛的臨床益處。

面臨的挑戰

但是，要從簡單的有機體轉化到人類，需要克服以下幾個關鍵難題。首先，針對模式生物的研究已很清楚地表明在給定的遺傳環境中有益的幹預措施可能不會在另一種環境中起作用。比如，對多種重組近交小鼠品系的飲食限制的分析發現壽命的增加和減少都取決於小鼠品系。利用150多種果蠅品系開展的研究也獲得了相似的結果。這些差異對被認為是對普遍有益的幹預措施作出的反應，但是它們的分子基礎尚未確定。對酵母、線蟲和果蠅等無脊椎動物的進一步研究有望通過飲食限制系統地解釋壽命延長的遺傳基礎。

人類群體的特徵還在於其巨大的遺傳異質性，這種異質性在疾病易感性、壽命和個體藥物反應中起著至關重要的作用。這種異質性是當前精準醫療領域的基礎，這個領域旨在確定疾病的關鍵遺傳決定因素，並針對獨特的遺傳變異定製幹預和治療。將來，精準醫療和老年科學領域將會密切互動。FOXO3與DAF-胰島素途徑有關，並且在世界各地的百歲老人中發現了FOXO3的獨特多態性。此外，APOE基因參與膽固醇代謝，它的獨特等位基因與壽命和較低的阿爾茨海默病風險相關。如今已知許多其他基因，比如SIRT6，與人類壽命有關。

正如多項動物研究對飲食限制的益處的普遍性提出挑戰一樣，由於人群中自然遺傳變異的影響，藥物幹預可能會在不同人中取得不同的成功。正如在小鼠中一樣，不同的人群對營養有效性反應的選擇性壓力可能不同，從而導致可能影響糖尿病和肥胖的遺傳差異。此外，大多數幹預措施都源於表明它們可以防止動物衰老的研究。因此，對營養進行優化和參加鍛鍊的人可能不太可能從這些幹預措施中獲得很多益處。未來基於個性化醫療定製幹預措施的研究最有可能會從這些幹預措施中獲得最大益處。

此外，很明顯，對小鼠的研究並不總是對人類具有預測性。小鼠中的許多重要發現已在人類中進行轉化，但也有很多重要發現卻不會如此。這可能是由於小鼠和人類之間的內在生物學差異。此外，生物學的複雜性以及影響生物學表型的已識別的和無法識別的變量的多樣性導致了研究相同有機體的不同實驗室之間出現可重複性問題，這不僅在小鼠研究中如此，在其他模式生物的研究中也是如此。

儘管有很多例子表明較長壽命和健康壽命增加之間存在關聯性，但是近期針對小鼠、果蠅和線蟲的研究對以下假設提出了質疑：壽命的延長總是伴隨著健康壽命的增加。在嘗試將這些幹預措施轉化為人類患者的治療之前，未來的研究將需要解決它們在這兩個方面的影響。

正在進行臨床試驗的藥物

兩種正在開發中的靶向衰老的藥物和一些常用的藥物在動物模型中均起著防衰老劑（geroprotector）的作用。由美國國家老齡研究所（National Institute of Ageing）支持的多中心幹預測試計劃（Intervention Testing Program, ITP）已確定了五種可重現地增加遺傳異質性小鼠壽命的藥物，包括雷帕黴素、阿卡波糖、去甲二氫愈創木酸、17-α-雌二醇和阿司匹林。這些藥物中的某些還改善了動物模型的某些組織中的健康壽命指標。在其他研究中發現可延長嚙齒類動物壽命的藥物包括二甲雙胍（儘管相同劑量的二甲雙胍在ITP的實驗中並未重現）、靶向血管緊張素轉化酶和醛固酮受體的藥物以及sirtuin活化劑SRT2104和SRT1720。需要開展進一步的研究來驗證這些藥物在模式生物中是否能起到真正的防衰老劑作用。

一個關鍵問題是如何對這些幹預措施進行測試，並最終在人體中臨床使用。老年科學預測，抗衰老療法將同時改善或預防多種年齡相關性疾病和症狀。因此，檢驗這一假設的臨床試驗應使用本質上取決於多種年齡相關性疾病或症狀的臨床結果。這樣的例子包括多重病症，即幾種年齡相關性慢性疾病的組合；多因素老年綜合症，如衰弱或譫妄；對諸如手術或感染之類的健康應激因素的適應力。多重病症和衰弱也被廣泛納入與年齡相關的風險測量中，從而為臨床決策提供依據。其他可能有用的臨床試驗測量指標包括握力、步態速度、定時起立-行走和日常生活活動。

這些衰老的臨床測量指標可能有助於選擇年齡相關風險較高的患者接受幹預。比如，隨著年齡的增加，多重病症的風險急劇增加。但是，患上一種慢性疾病會使得患上另一種慢性疾病的風險增加幾倍。儘管針對動物的藥物研究和針對人類的鍛鍊研究讓人們相信，機會之窗一直會延伸到生命的晚期，但對衰老過程的幹預到底能在多大程度上有效仍有待觀察。目前正在人體中測試至少五種主要類型的藥物的潛在抗衰老作用。

二甲雙胍

二甲雙胍是一種廣泛使用的抗糖尿病藥物，已發現它靶向多種衰老分子機制。對接受二甲雙胍治療的糖尿病患者的回顧性分析顯示，與未患糖尿病的患者相比，二甲雙胍可延長糖尿病患者的壽命。在隨機化臨床試驗中，二甲雙胍預防了糖尿病的發生，改善了心血管危險因素，降低了死亡率。流行病學研究表明，二甲雙胍的使用也可能降低癌症和神經退行性疾病的發病率。

雷帕黴素類似物

ITP鑑定出的可能對壽命影響最大的化合物是雷帕黴素。雷帕黴素抑制TOR途徑，延長酵母和果蠅的壽命，增加具有多種遺傳背景的小鼠的平均壽命和最大壽命。

雷帕黴素---也稱為西羅莫司（sirolimus）---及其類似物依維莫司（everolimus）被批准在臨床上作為免疫抑制劑用於實體器官移植。健康的老年人給予非免疫抑制劑量的依維莫司六周後，對流感疫苗的免疫反應有所改善。隨後的一項臨床試驗發現六周的低劑量依維莫司加第二種TOR抑制劑改善了疫苗反應，並在隨後的9個月裡使感染率降低了三分之一以上。這是利用靶向衰老機制的藥物開展針對衰老綜合症的首批臨床試驗的兩個例子。

senolytics

如上所述，選擇性地消除衰老細胞的藥物在動物模型中具有巨大的抗衰老潛力。這些藥物中有些是天然產物，而另一些是合成小分子。越來越多的生物技術公司和研究實驗室正在開發新的或改變用途的senolytics，它們剛剛開始在人體中進行安全性測試，到目前為止，還沒有關於功效的結果。

sirtuin活化劑

sirtuin活化化合物（sirtuin-activating compound, STAC, 也稱為sirtuin活化劑）增強sirtuin活性並增加小鼠和非人類靈長類動物的健康壽命。然而，在臨床試驗中已經觀察到混亂的結論。白藜蘆醇（一種天然的STAC）和SRT1720（一種在早期合成的STAC）在臨床前試驗中顯示出令人鼓舞的結果，但是由於較低的生物利用度和效力以及有限的靶標特異性而在臨床試驗中遭遇失敗。迄今為止，最有前景的合成STAC是SRT2104，這是一種高度特異性的SIRT1活化劑；這種化合物已完成了幾項關於心血管和代謝標誌物影響的小型臨床研究，並正在進行較大的臨床試驗。

NAD+前體

諸如煙醯胺核糖和煙醯胺單核苷酸之類的NAD+前體旨在補充與年齡相關的細胞NAD水平下降。在動物模型中，這種兩種前體均顯示出抵抗多種衰老相關疾病的活性。目前有幾家公司在線銷售煙醯胺核糖和煙醯胺單核苷酸。儘管這些補充劑會增加人體內NAD的水平，但迄今為止尚未證實它們對人體有功效或抗衰老作用。

鍛鍊可改善健康壽命

儘管目前人們對藥物開發抱有很大的希望和進行投資，但重要的是要注意鍛鍊是一種真正有效的防衰老劑。在缺乏適合的針對年齡相關性功能障礙的治療方法的情況下，鍛鍊是目前唯一顯示出顯著功效的幹預措施，可降低年齡相關性疾病的發生率，改善生活質量，甚至增加人體的平均壽命和最大壽命。即使適度實施，也可以看到它的好處。儘管尚不清楚介導鍛鍊對年齡相關性疾病的保護作用的關鍵分子參與者，但是仍在努力確定這些分子參與者以及我們是否可以利用這些知識來改善老齡化人群的健康。

營養與衰老

飲食可能是對健康和衰老最重要的影響之一。但是，這是一個極其複雜的話題，超出了本文的範圍。衰老領域幾乎完全集中在飲食限制對壽命和健康壽命的影響上，但是另一方面，暴飲暴食和隨之而來的肥胖會縮短壽命並降低健康壽命。在這兩個極端之間，有充分的證據表明，最佳飲食與預期壽命的增加和所有慢性疾病風險的降低有關。許多人聲稱不同飲食之間的競爭優勢。但是，利用無偏見和沒有混淆變量的方法進行嚴格的長期研究以比較不同飲食對壽命和健康壽命的影響是非常困難的。沒有這種直接的比較，就不能聲稱任何一種特定的飲食比其他飲食更好。但是，然而，從比較不同飲食的研究和對地理上與長壽有關的人群的研究中出現了一些新的課題。有利於長壽和健康壽命的飲食通常以少加工食品為特徵，主要是植物性飲食、低酒精攝入和不暴飲暴食。

營養領域出現了令人振奮的新進展，比如間歇性禁食、禁食模擬飲食和限時進食。近期，對生酮飲食的興趣增加，這種飲食的特徵在於產生高水平的內源性酮體β-羥基丁酸（β-hydroxybutyrate）。長期以來，這種飲食一直被用作治療兒童癲癇的方法，最近兩項針對小鼠的獨立研究顯示，它可以增加健康壽命。這兩項研究得到了近期發現的支持，即β-羥基丁酸調控表觀遺傳調節劑和組蛋白脫乙醯基酶的酶促活性，從而促進FOXO3表達。未來的研究將關注這些飲食幹預措施對健康壽命和壽命的影響，以及對它們與調節衰老的途徑之間相互作用的鑑定。

對衰老生物標誌物的需求

老年科學領域需要生物標誌物來評估衰老過程和幹預措施的有效性，以避開大規模縱向研究的需要。在過去的40年中，醫學經歷了一個漸進的轉變，從最初的以疾病發生後的治療為主的疾病照料（sick care）轉變為確定疾病進展的獨特風險因素並在疾病發作之間加以抑制的醫療保健（healthcare）。比如，高血漿膽固醇和高血壓本身都不是疾病，但是這兩者都是心肌梗死和中風發生的重要危險因素。

同樣，衰老不是疾病，而是包括心肌梗塞、中風、一些衰老相關性癌症、黃斑變性、骨關節炎、神經變性和許多其他疾病在內的多種疾病的明顯危險因素。比如，即使在調整了其他危險因素後，在40歲以後每10年心血管疾病的風險就會翻番---大致相當於每十年增加一種主要的新危險因素（吸菸和高血壓等）。數十年的心血管研究可鑑定危險因素，並表明即使在患者未出現症狀的情況下，對這些風險因素進行處理就可防止傷害。如今，在這些心血管生物標誌物的指導下，治療的時間越來越早。真正的衰老生物標誌物的可獲得性、相關的臨床健康結果以及幹預措施的可塑性，將可以在更快的時間範圍內測試防衰老劑。它們將進一步允許在一生中以及在各種臨床情況下較早地識別處於較高年齡相關風險的患者，以便針對性地進行抗衰老治療。

早期鑑定此類標記物的努力並未成功，但最近使用高通量蛋白質組學、轉錄組學和表觀基因組學等新技術取得的進展表明它們確實存在並且可能具有很高的臨床重要性。一種潛在的生物標誌物---表觀遺傳鐘（epigenetic clock）---是基於對多個位點的DNA甲基化的測量，並且相比於實足年齡（即實際年齡），它似乎與生物學年齡（即生理年齡）和年齡相關風險更相關。晚期糖基化終產物代表了在年齡的增加中以及在幾種年齡相關性疾病中積累的另一種潛在的生物標誌物。此外，某些晚期糖基化終產物水平的增加也與人類死亡率的增加相關。已經有證據表明，可以通過靶向衰老的幹預措施來修改衰老生物標誌物。鑑定可預測生物學年齡和疾病風險的其他生物標誌物將代表人類在與年齡相關性疾病和功能障礙的鬥爭中取得巨大進步。

我們如今正進入一個令人興奮的衰老研究時代。這個時代為人類健康壽命的增加帶來了空前的希望：根據新的科學發現，有可能預防、延緩或在某些情況下逆轉許多衰老病變。這個時代是否有望增加人類的最大壽命仍然是一個懸而未決的問題。顯而易見的是，在將獨特基因與衰老關聯在一起的基礎發現之後的30年，人們已經建立了堅實的基礎，並開始了直接靶向衰老過程的臨床試驗。儘管在將這些研究轉移到人體時可以預見會碰到很大的困難，但是健康衰老帶來的潛在益處遠遠超過了風險。

參考文獻：

1.Judith Campisi et al. From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1365-2.

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1365-2

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