《自然》重磅：成功逆齡！恢復神經再生，年老小鼠重獲年輕好視力

2020-12-05 康德科學

▎藥明康德內容團隊編輯


頂尖學術期刊《自然》今天報導了一項引人注目的研究成果。科學家們利用三種基因，讓視網膜的神經細胞實現「返老還童」，重新獲得修復損傷和再生的能力。因青光眼或自然衰老而視力減退的小鼠，重新了獲得年輕時的正常視力。這項研究也憑其重要性登上了最新一期的封面。



研究團隊由哈佛醫學院的David Sinclair教授領銜，呂垣澄（Yuancheng Lu）博士為第一作者，與波士頓兒童醫院的眼科教授何志剛博士展開合作。 「這項工作首次證實，我們有可能對視神經這樣的複雜組織進行安全的重編程，使其變得年輕。」研究機構的新聞稿指出，「作為概念驗證，這種方法也為治療各種與衰老相關的人類疾病奠定了基礎。」


基因三重奏


在這項研究中，科學家採用的方式是，以腺相關病毒（AAV）為載體，將Oct4、Sox2和Klf4三個基因（簡稱OSK）送入小鼠的視網膜，然後通過藥物控制三個基因的打開或關閉。

▲該研究示意圖（圖片來源：參考資料[2]）


這三個基因，連同另一個叫c-Myc的基因，被共同稱為「山中因子」，得名於2012年的諾貝爾獎得主山中伸彌。諾獎工作發現，四個山中因子組合在一起，可以把成體細胞轉變為幹細胞，也就是可以發育成幾乎任何類型的原始狀態。這無疑讓細胞坐上了回到過去的「時間機器」。


但科學家們需要解決新的問題：當細胞回到胚胎狀態，它們會不斷分裂，因此有導致癌症的風險；而且，這個過程還可能完全擦除細胞已有的身份，讓特定類型的細胞相當於刪號重練。「我們想要逆轉年齡，但還要想辦法不讓它逆轉得太多。」Sinclair教授解釋。

▲這項研究的通訊作者David Sinclair教授多年致力於抗衰老研究（圖片來源：Life Biosciences公司官網）


呂垣澄博士與同事們不斷嘗試改良的方法，最終，他們發現可以只用三種山中因子，棄用在各種癌症中起作用的因子c-Myc。用改進後的新療法，對小鼠經過一年多的連續治療後，目前還沒有觀察到腫瘤發生，研究人員表示，這一現象令人鼓舞。


神經再生


為測試三基因組合把細胞變年輕的能力，這支研究團隊選擇了視網膜中的神經節細胞（RGC）作為目標。這些細胞屬於中樞神經系統，它們伸出長長的軸突，把視覺信號從眼睛傳向大腦。出生後，中樞神經系統的再生能力迅速下降，RGC的軸突受損後難以復原，會導致視力下降。

令人欣喜的是，當研究人員嘗試將三種山中因子遞送到成年小鼠的視網膜RGC時，發現這些成熟的神經細胞顯示出強大的再生能力，就像回到了發育早期。這些細胞在受傷後依然還能再長出新的軸突。


▲利用螢光染料標識軸突，可以看到在接受了三種山中因子的小鼠中，RGC受損後可以重新長出長長的軸突（圖片來源：參考資料[3]；Credit：Yuancheng Lu）

隨後的兩組實驗，研究人員給模擬人類青光眼的小鼠模型，以及因為正常衰老而視力下降的老年小鼠採取了同樣的治療方式。儘管小鼠的視神經已經受損，但打開三種基因後，依然能提高RGC的存活和再生。


測試結果顯示，青光眼小鼠的視力得到恢復；老年小鼠也成功「逆齡」，RGC的神經電活動變得與正常年輕小鼠相似。


▲給小鼠檢查視力的實驗，當它們恢復視力，會跟隨移動的條紋轉頭（圖片來源：參考資料[1]）

論文指出，「據我們所知，這是在青光眼造成視力損傷後，逆轉視力喪失的首個例子，而不僅僅是像以往那樣阻止其惡化。」


研究人員表示，如果他們的發現在進一步的動物研究中得到證實，他們可在兩年內啟動臨床試驗，在青光眼患者身上測試該方法的療效。


回撥生命時鐘


為什麼對老舊的神經細胞重新編程，可以促進它們的再生？這項研究也讓我們對衰老導致的細胞變化有了更深的認識。

圖片來源：123RF


一種理論認為，衰老的背後是表觀遺傳變異的累積。儘管一個胚胎的幾乎每個細胞都包含同樣的基因序列，但「讀取」不同的基因，不同的細胞會發育成不同的組織器官。不改變基因序列而調節基因的讀取，就屬於表觀遺傳的功能。隨著年齡增長，表觀遺傳發生的變化可能讓細胞發生基因讀取錯誤，導致衰老。


其中一種重要變化就是DNA甲基化，即甲基分子在DNA上聚集，讓本來應該打開的基因被關閉，或者相反。因此有人猜測，如果適當擦除一些甲基化，是不是可以逆轉細胞的衰老，讓它們回到更年輕的狀態？


圖片來源：123RF


這項研究的實驗結果便支持了這種觀點。研究人員發現，當視網膜RGC受損時，DNA甲基化增加，而轉入的三個山中因子可以改變神經細胞內的DNA甲基化模式。


這一結果也意味著，DNA甲基化不僅是指示細胞年齡的時鐘，還是驅動細胞老化的積極因素。用Sinclair教授的話說，「把這個時鐘的指針往回撥動，時間也會倒轉。」


新的時代


在《自然》同期發表的評論文章中，史丹福大學醫學院的Andrew D. Huberman博士探討了這種「逆齡」方法應用於人類的潛力。


▲《自然》同時刊發了專文評論


他指出，三種轉錄因子對人的作用還有待進一步驗證，但現有結果表明，它們對大腦神經元進行重新編程的能力可能在不同物種中都是起效。鑑於RGC是真正的大腦神經元，有充分的理由認為三種因子對大腦、脊髓部位的其他神經元可以產生同樣的顯著作用。


「幾十年來，一直有人主張，了解正常的神經發育過程將有一天讓我們掌握能修復老化大腦或受損大腦的工具。呂垣澄與同事們的工作表明：這個時代已經到來。」


參考資料

[1] Yuancheng Lu et al., (2020) Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2975-4

[2] Sight restored by turning back the epigenetic clock. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-020-03119-1

[3] Vision Revision Retrieved Dec. 3, 2020, from https://hms.harvard.edu/news/vision-revision

[4] Genetic reprogramming rejuvenates nerve cells and restores vision in mice. Retrieved Dec. 3, 2020, from https://www.statnews.com/2020/12/02/genetic-reprogramming-rejuvenates-nerve-cells-and-restores-vision-in-mice/

相關焦點

  • 今日《自然》重磅:恢復神經再生,年老小鼠重獲年輕好視力!
    頂尖學術期刊《自然》今天報導了一項引人注目的研究成果。科學家們利用三種基因，讓視網膜的神經細胞實現「返老還童」，重新獲得修復損傷和再生的能力。因青光眼或自然衰老而視力減退的小鼠，重新了獲得年輕時的正常視力。
  • 可重編程到「年輕態」 眼球神經細胞再生或能恢復視力
    可重編程到「年輕態」眼球神經細胞再生或能恢復視力據英國《自然》雜誌2日發表的一項逆衰老研究突破，美國哈佛大學醫學院科學家將小鼠眼睛的神經元，重編程到一個更年輕的狀態，讓它們的視力獲得再生和恢復。該研究為人類進一步揭示了衰老機制，同時為青光眼等年齡相關性神經元疾病的治療指出了新的潛在靶點。
  • 生物鐘逆轉可恢復年老小鼠視力
    、視網膜神經受損小鼠的視力。12月3日，美國哈佛大學、耶魯大學等機構在《自然》發表的最新研究提出了一種逆轉動物視覺衰老時鐘的新方法，即通過表觀遺傳重編程，讓一些細胞處於「年輕」狀態，使其能夠更好地修復或替換受損組織。
  • 《自然》最新論文：細胞再生恢復小鼠視力
    中新網北京12月3日電 (記者 孫自法)國際著名學術期刊《自然》最新發表一項衰老領域的研究發現，小鼠眼睛的神經元可以被重編程到一個更年輕的狀態，讓它們重新獲得視力再生和恢復的能力。這項研究進一步揭示了衰老機制，為青光眼等年齡相關性神經元疾病的治療指出了新的潛在靶點。
  • 眼球神經細胞再生或能恢復視力 老齡小鼠已顯示...
    哈佛醫學院(Harvard Medical School)的科學家們成功地恢復了老鼠的視力，成為最新的一項重磅衰老研究突破。他們將小鼠眼睛的神經元，重編程到一個更年輕的狀態，視網膜上老化的眼睛細胞時鐘「逆轉」，從而讓它們的視力獲得再生和功能恢復。
  • Nature封面：逆轉視神經衰老恢復視力，或迎來變革性治療
    衰老過程導致器官功能退化，喪失再生修復的能力。一個可能的原因是細胞表觀遺傳信息的丟失，例如DNA甲基化被擾亂，導致基因無法被正確地讀取和翻譯。衰老的細胞是否還能恢復年輕的表觀遺傳信息，進而恢復器官功能和再生能力？
  • Nature封面文章|呂垣澄等逆轉視神經衰老恢復視力
    衰老過程導致器官功能退化，喪失再生修復的能力。一個可能的原因是細胞表觀遺傳信息的丟失，例如DNA甲基化被擾亂，導致基因無法被正確地讀取和翻譯。衰老的細胞是否還能恢復年輕的表觀遺傳信息，進而恢復器官功能和再生能力？
  • 眼球神經細胞再生或能恢復視力
    可重編程到「年輕態」　　眼球神經細胞再生或能恢復視力　　科技日報北京12月2日電 （記者張夢然）據英國《自然》雜誌2日發表的一項逆衰老研究突破，美國哈佛大學醫學院科學家將小鼠眼睛的神經元，重編程到一個更年輕的狀態
  • 自然最新封面:重編程視神經恢復視力
    科學家們早就知道，神經元和其他細胞的再生能力會隨著時間的推移而減弱，但導致這種退化的分子變化卻一直是個謎。 當地時間12月3日，國際頂級學術期刊《自然》（Nature）以封面報導的形式發表了一項研究，研究團隊利用基因治療誘導小鼠眼睛的神經元重編程到一個更年輕的狀態，讓它們重新獲得視力再生和恢復的能力。
  • 科學家成功恢復與年齡有關的視覺喪失
    具體而言，研究人員對老年小鼠的視網膜細胞重新編程，使其重新獲得年輕細胞的基因功能，讓小鼠由衰老導致的受損視力重獲新生，該研究還成功地逆轉了青光眼所致的小鼠視神經損傷，並恢復它們受損的視力。更重要的是，這一方法在眼睛以外的其它組織和器官的再生上，也得到了成功的驗證，這也為人類治療各種與年齡相關疾病奠定了堅實的基礎。
  • Nature封面：逆轉視神經衰老恢復視力，醫學治療領域將產生重大轉變
    具體而言，研究人員對老年小鼠的視網膜細胞重新編程，使其重新獲得年輕細胞的基因功能，讓小鼠由衰老導致的受損視力重獲新生，該研究還成功地逆轉了青光眼所致的小鼠視神經損傷，並恢復它們受損的視力。山中伸彌也因這一重磅發現，而獲得 2012 年諾貝爾生理學或醫學獎。一時間，人們對通過對成體細胞重編程產生誘導多能幹細胞(iPSCs)，從而實現衰老組織或器官的再生，充滿了無限想像。但是，雖然理論上基因重編程能夠使成熟體細胞細胞重回年輕狀態，或發展成其它類型的細胞，但想要在複雜組織或器官中實現重編程過程，仍然是困難重重。
  • Nature封面:逆轉視神經衰老恢復視力,醫學治療領域將產生重大轉變
    具體而言，研究人員對老年小鼠的視網膜細胞重新編程，使其重新獲得年輕細胞的基因功能，讓小鼠由衰老導致的受損視力重獲新生，該研究還成功地逆轉了青光眼所致的小鼠視神經損傷，並恢復它們受損的視力。山中伸彌也因這一重磅發現，而獲得 2012 年諾貝爾生理學或醫學獎。一時間，人們對通過對成體細胞重編程產生誘導多能幹細胞(iPSCs)，從而實現衰老組織或器官的再生，充滿了無限想像。
  • 科學家成功恢復與年齡有關的視覺喪失
    具體而言，研究人員對老年小鼠的視網膜細胞重新編程，使其重新獲得年輕細胞的基因功能，讓小鼠由衰老導致的受損視力重獲新生，該研究還成功地逆轉了青光眼所致的小鼠視神經損傷，並恢復它們受損的視力。山中伸彌也因這一重磅發現，而獲得 2012 年諾貝爾生理學或醫學獎。一時間，人們對通過對成體細胞重編程產生誘導多能幹細胞(iPSCs)，從而實現衰老組織或器官的再生，充滿了無限想像。
  • 科學家成功恢復與年齡有關的視覺喪失
    具體而言，研究人員對老年小鼠的視網膜細胞重新編程，使其重新獲得年輕細胞的基因功能，讓小鼠由衰老導致的受損視力重獲新生，該研究還成功地逆轉了青光眼所致的小鼠視神經損傷，並恢復它們受損的視力。山中伸彌也因這一重磅發現，而獲得 2012 年諾貝爾生理學或醫學獎。一時間，人們對通過對成體細胞重編程產生誘導多能幹細胞 (iPSCs)，從而實現衰老組織或器官的再生，充滿了無限想像。
  • 科學家發現眼球神經細胞再生或能恢復視力
    雜誌2日發表的一項逆衰老研究突破，美國哈佛大學醫學院科學家將小鼠眼睛的神經元，重編程到一個更年輕的狀態，讓它們的視力獲得再生和恢復。該研究為人類進一步揭示了衰老機制，同時為青光眼等年齡相關性神經元疾病的治療指出了新的潛在靶點。
  • 視力下降問題獲突破，哈佛採用重編程神經元法，恢復小鼠一半視力
    研究結果發現，可通過把小鼠眼睛的神經元重編程到一個更年輕的狀態，讓其視力獲得再生和恢復。而來自歐洲的科學家則選擇將猶他電極陣列植入相應神經元，通過控制注入大腦的電流量形成眼內閃光，讓小鼠更快完成識別，從而完全繞開了對眼睛的需求。眾所周知，我們的視覺系統很複雜，不但有接收入射光的感光器，在這些感光器和大腦之間還存在著至少三種類型的神經元。
  • 科學家讓視網膜神經受損的小鼠恢復視力丨應用於人類還有多久？
    作者：辛雨視網膜神經受損的小鼠可以通過細胞重新編程恢復視力圖片來源：Qilai Shen/Bloomberg/Getty12月3日，美國哈佛大學、耶魯大學等機構發表於《自然》的最新研究提出了一種逆轉動物視覺衰老的新方法，即通過表觀遺傳重編程，讓一些細胞處於「年輕」狀態，使其能夠更好地修復或替換受損組織
  • 《自然》:或可逆轉人類生長 :逆轉生物鐘可恢復老年小鼠的視力
    研究人員通過重置隨著細胞老化而積累在DNA上的數千種化學標記中的一些，已經恢復了老年小鼠和視網膜神經受損小鼠的視力。
  • 哈佛科學家利用抗衰老基因療法使青光眼小鼠恢復視力
    哈佛大學的科學家們利用一種實驗性的基因療法，通過有效地逆轉小鼠細胞的衰老過程，成功地讓患有青光眼的小鼠恢復了視力。雖然仍處於早期階段，但該團隊表示，這項研究是用表觀遺傳學減緩衰老症狀的概念證明。在視神經受傷的小鼠中，該療法幫助神經再生。該療法還有助於逆轉患有類似青光眼的小鼠的視力下降，以及那些與年齡相關的損傷。「我們的研究表明，有可能安全地逆轉視網膜等複雜組織的年齡，並恢復其年輕的生物功能，」該研究的資深作者David Sinclair說。「如果通過進一步的研究得到肯定，這些發現可能會對青光眼等年齡相關視力疾病的護理以及對整個疾病的生物學和醫學治療領域產生變革。」
  • 「返老還童」按鈕被發現，小白鼠實驗成功，視力損傷可部分恢復？
    ，來自哈佛、耶魯大學的研究人員，通過對細胞的「重新編程」技術，成功的恢復了老年老鼠的視力，而且這也是首次證明了可以安全地將複雜組織（視覺神經組織）「返老還童」。在他們的研究報告中有提到，衰老的一個重要變化就是「DNA甲基化」，這個變化會隨著時間的推移，年輕模式就會慢慢消失，相應的細胞基因被關閉，而應該關閉的被開啟了，所以細胞功能才開始受損。