NMN、NADH都是通過NAD+來抗衰老,為什麼NADH更強?

NADH是還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸，國際權威的醫學健康信息平臺美國WebMD網站介紹NADH就是煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）+氫（H）。補充NADH之所以能夠抗衰老，跟它極其不穩定，在體內能夠迅速被分解為NAD+、氫和能量有著重大的關係。

國際權威的醫學健康信息平臺美國WebMD網站介紹NADH延緩衰老作用

來源：https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-1016/nadh

NAD+可以抗衰老，這是板上釘釘的事情，具體論文太多了，不再贅述。多項研究證明直接補充NAD+無法被人體吸收，於是科研界一直研究各種前體和相關物質進行補充，NADH就是其中一種。NADH作為膳食補充劑在歐美市場暢銷已有20多年歷史，但因為穩定性問題，對製作工藝要求極高，能夠長期保存的高效率NADH鳳毛麟角，極難大範圍推廣。我們今天來了解一下NADH是如何提升NAD+的。

2005年5月出過9名諾貝爾獎的美國加州大學舊金山分校的Weihai Ying，Zhu Keqing等人發表論文證實攝入NADH能夠顯著提升NAD+水平。

實驗結果發現，NADH不僅能夠顯著提升細胞內NAD+水平，而且在添加相同濃度的NADH和NAD+情況下，NADH比NAD+能更好的保護細胞，降低細胞死亡率，說明NADH對細胞的保護作用更強。

來源：Zhu K, Swanson R A, Ying W. NADH can enter into astrocytes and block poly (ADP-ribose) polymerase-1-mediated astrocyte death[J]. Neuroreport, 2005, 16(11): 1209-1212.

上圖顯示是給正常細胞添加5mM NADH2小時後的效果，可以看出細胞內的NAD+水平顯著提升。說明NADH能夠高效的提升NAD+水平。

來源：Zhu K, Swanson R A, Ying W. NADH can enter into astrocytes and block poly (ADP-ribose) polymerase-1-mediated astrocyte death[J]. Neuroreport, 2005, 16(11): 1209-1212.

上圖可以看出，10uM的NADH就能顯著降低細胞死亡率，而NAD+至少要加到100uM才能明顯降低細胞死亡率。說明NADH對細胞的保護作用比NAD+更強。

2007年8月Weihai Ying，Zhu Keqing等人又發表了一項研究表明，使用較低濃度NADH就能使細胞內的NAD+顯著增加，而NADH增加不明顯。說明NADH極其不穩定，進入細胞後就迅速分解為NAD+、氫（H）和能量（ATP）了。

來源：Lu H, Burns D, Garnier P, et al. P2X7 receptors mediate NADH transport across the plasma membranes of astrocytes[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2007, 362(4): 946-950.

上圖是通過給細胞添加NADH一小時後，細胞內NADH（A)和NAD+(B）的濃度變化。可以發現所有NADH濃度都增加了細胞內NAD+水平，但低濃度補充NADH時細胞內NADH水平變化不明顯。

由此可見，NADH的抗衰老效果其實同其它NAD+前體NMN、NR一樣都是通過NAD+來實現的。

2019年10月由雀巢健康科學研究所和瑞士洛桑聯邦理工學院的Judith Giroud-Gerbetant等人發表於Molecular Metabolism的研究顯示，通過NADH提升NAD+水平將是解決目前的一些前體轉化效率低的一種有效途徑。

來源：Giroud-Gerbetant J, Joffraud M, Giner M P, et al. A reduced form of nicotinamide riboside defines a new path for NAD+ biosynthesis and acts as an orally bioavailable NAD+ precursor[J]. Molecular metabolism, 2019, 30: 192-202.

研究發現通過給NR和NMN加H，變成NRH和NMNH，顯著提升了轉化為NAD+的效率。而無論是NRH還是NMNH都需要先轉化成NADH，再轉化為NAD+。由此推測NADH是效率更高的NAD+補充劑，但由於NADH極不穩定，很難製取，成為科學家攻克的難點，於是科學家正試圖找尋其它替代方法。

2020年2月新南威爾斯大學醫學院Lindsay E. Wu的研究組發表於Cell子刊的研究發現，NADH和NADPH在卵母細胞中的水平隨著年齡的增長而下降，導致小鼠的卵母細胞功能失調，生育力下降。並證明對處於繁殖期而不孕的雌鼠補充NMN後可提升卵母細胞的NADH和NADPH水平，從而恢復卵母細胞質量，提高排卵率和生育能力。

來源：Bertoldo M J, Listijono D R, Ho W H J, et al. NAD+ Repletion Rescues Female Fertility during Reproductive Aging[J]. Cell reports, 2020, 30(6): 1670-1681. e7.

該研究發現，與年輕小鼠（4到5周齡）相比，老年小鼠（12個月齡）的卵母細胞中NADH和NADPH的水平更低，而通過給老齡小鼠補充NMN可以改善NADH和NADPH下降，使其恢復到年輕時的水平。雖然表面上是NADH和NADPH的水平隨著補充NMN而恢復，不過作者提到生育力的恢復其實是NAD+水平提高的作用效果，這也說明提升的NADH和NADPH最終是轉化為NAD+而達到的抗衰老、恢復生育能力的目的。

中國科技部近日還對此進行了報導。

以下內容來自科技部官網——

近日，發表在Cell Reports上的一項研究中，研究人員使用小劑量能逆轉卵子衰老過程的代謝化合物，成功提升了老年雌性小鼠的生育率，這為一些受孕困難的婦女帶來了希望。

這項由澳大利亞昆士蘭大學Hayden Homer教授領導的研究發現，一種非侵入性療法可以維持或恢復卵子的質量與數量，從而減輕年齡較大婦女懷孕的最大障礙。

隨著年齡的增長，卵子質量的下降是由於細胞中一種對能量產生至關重要的特殊分子的水平降低所導致的。Homer教授說：「高質量的卵子對成功懷孕至關重要，因為它們提供了胚胎所需的幾乎所有的構成要素。為此，我們研究了一種『前體』化合物（這種化合物被細胞用來製造分子）是否可以逆轉生殖衰老的過程。」該研究提到的分子和「前體」的名字分別為NAD（煙醯胺腺嘌呤二核苷酸）和NMN（煙醯胺單核苷酸）。

Homer教授解釋說，小鼠在一歲左右時生育能力開始下降，這是由於卵子質量的缺陷造成的，這種缺陷與老年女性卵子的變化相似。Homer教授說：「我們在小鼠的飲用水中加入低劑量的NMN，在四周的時間裡對它們進行了治療，到了繁殖試驗期間，小鼠卵子質量得到顯著恢復，活胎數量也明顯增加。」Homer教授表示，在發達國家，卵子質量差已成為人類生育能力所面臨的最大挑戰。他說：「這是一個日益嚴重的問題，因為越來越多的女性在年齡較大時開始懷孕，而且每四個接受試管受精的澳大利亞女性中就有一個年齡在40歲以上。試管授精不能改善卵子質量，所以對年齡大的女性來說，目前唯一可行的方案就是使用年輕女性捐獻的卵子。」這項研究表明，口服NAD促進劑有可能恢復卵子質量，進而恢復女性的生殖功能，這將遠比體外受精的侵入性小得多。但是，需要著重強調的是，儘管這些藥物很有前景，但它們的潛在益處仍有待臨床試驗的檢驗。

關於NADH的應用研究從1987 年就開始了，NADH在大鼠、犬身上進行了動物毒性測試，即使在高濃度下，NADH 也沒有出現毒性或副作用。在世界最大、最完整的藥物和藥物靶標資源庫Drug Bank上，NADH被批准為一種營養品。NADH還是加拿大認可的天然產品，授予NPN認證。已公布的人體安全實驗也有20項以上，至今人體服用的歷史已有30多年，根據FDA Adverse Event Reporting System（FDA不良事件報告系統）和CFSAN Adverse Event Reporting System (CAERS不良事件報告系統)所載數據，從未有過因為口服NADH而引起的不良事件報導。

NADH的安全性已得到廣泛認可，越來越多的研究證明NADH之所以抗衰老，跟NAD+密切相關，而NADH的推廣應用將跟攻克其穩定性難題密切相關。

參考資料：

1.Zhu K, Swanson R A, Ying W. NADH can enter into astrocytes and block poly (ADP-ribose) polymerase-1-mediated astrocyte death[J]. Neuroreport, 2005, 16(11): 1209-1212.

2.Lu H, Burns D, Garnier P, et al. P2X7 receptors mediate NADH transport across the plasma membranes of astrocytes[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2007, 362(4): 946-950.

3.Giroud-Gerbetant J, Joffraud M, Giner M P, et al. A reduced form of nicotinamide riboside defines a new path for NAD+ biosynthesis and acts as an orally bioavailable NAD+ precursor[J]. Molecular metabolism, 2019, 30: 192-202.

4.Bertoldo M J, Listijono D R, Ho W H J, et al. NAD+ Repletion Rescues Female Fertility during Reproductive Aging[J]. Cell reports, 2020, 30(6): 1670-1681. e7.

5.Nadlinger K F R, Hallstrom S. On the safety of reduced nicotinamide adenine dinucleotide (NADH)[J]. Journal of environmental pathology, toxicology and oncology, 2004, 23(3).

6.Birkmayer J G D, Nadlinger K. Safety of stabilized, orally absorbable, reduced nicotinamide adenine dinucleotide (NADH): A 26-week oral tablet administration of NADH for chronic toxicity study in rats[J]. Drugs under experimental and clinical research, 2002, 28(5): 185-192.