被唱衰的晶片式數字PCR,反轉來了!——走訪小海龜科技有限公司

　　作為最新一代PCR技術，數字PCR因其絕對定量能力和卓越的靈敏度，被公認在精準醫學領域具有巨大商業前景。誘人的市場引得多家跨國巨頭爭相布局。而在這一細分領域，國內企業雖起步稍落人後，但逐漸有後來居上之勢。近兩年，近十家國產數字PCR廠商相繼湧現，數字PCR 新品絡繹不絕，市場好不熱鬧。

　　從液滴生成的原理來看，數字PCR大致可分為微滴式和晶片式兩種。從市場表現來看，目前市售的產品中大部分為液滴式。晶片式數字PCR雖然有不少獨特的特點，但被廣泛詬病的地方也很多：耗材成本高昂，操作繁瑣，通量較低等，簡而言之，就是又貴又不好用。

　　有了前車之鑑，絕大部分國內數字PCR 廠商在研發之初會參照並選擇微滴式技術路線，但有一家公司是個例外。位於上海的小海龜科技有限公司(以下簡稱「小海龜科技」)不走尋常路，相繼推出2款晶片式數字PCR。為何小海龜科技選擇晶片式切入數字PCR 市場?

　　為深入了解這家晶片式數字PCR廠商，儀器信息網「國產儀器騰飛行動——創新100」活動來到上海，對小海龜科技進行了深度走訪。期間，筆者特別專訪了小海龜科技創始人吳東平教授。通過深入的談話和交流，了解了他對晶片技術應用於生命科學的獨特情結，以及對於數字PCR 前景的看法。

　　小海龜科技前臺

　　晶片技術是「底色」

　　晶片技術是小海龜科技的核心技術。

　　吳東平向筆者講述了他與晶片技術的緣起之路。

　　時間回到20年前。彼時，吳東平在瑞典皇家理工學院念博士。他所在的課題組正與瑞典卡羅林斯卡醫學院合作，合作的項目是關於如何使半導體傳感器與生物醫學更好的結合。「當時我們做過很多嘗試，其中就包括用半導體傳感器檢測基因的研究，這算是緣起。」之後，吳東平一直在國外從事晶片研發和量產相關工作。

　　小海龜科技展廳

　　2009年，吳東平回國，被復旦大學聘任為微電子學院和遺傳與發育協同創新中心教授。在任教期間，吳東平教授的課題是關於國家集成電路和晶片相關技術的研究。

　　2014年，吳東平教授萌生了把集成電路中的晶片技術與生命科學做深度交叉的想法。「兩大前沿熱點技術如何交叉融合，這是我們思考很久的問題。」通過不斷的嘗試和探索，吳東平團隊最終探索到「基因技術與晶片技術集合」的研發路徑。2015年，在主板上市公司共進股份的戰略支持下，吳東平發起成立小海龜科技有限公司，正式開啟晶片技術的研發和量產工作。

　　聖極基因——小海龜科技全資子公司兼智能生產基地

　　研發晶片式數字PCR順理成章

　　選擇一條現有的路徑可以少走很多彎路，市場上也有成熟的微液滴式數字PCR產品。儘管如此，小海龜科技沒有走尋常路，而是毅然選擇了一條與主流產品完全不一樣的原理路徑——晶片式數字PCR。

　　「我們不是為了研發儀器設備而研發，而是為了將小海龜科技特有的晶片技術更好地與生命科學技術相結合，所以研發晶片式數字PCR順理成章。」據吳東平介紹，小海龜科技研發團隊以原始創新的晶片技術為根基，致力於開發全新的科學儀器。

　　據了解，小海龜科技的晶片式數字PCR與市面上同類產品有很大不同。「我們走的是一條別人從來沒有走過的路，市面上沒有類似的產品或者技術路線。所以從原理到材料、晶片，對於我們來說都是全新的探索，沒有任何參照。」吳東平向筆者介紹到，「我們在晶片和配套儀器上做了很多創新，解決了晶片式數字PCR耗材成本高昂，操作繁瑣，通量低等問題，並保留了液滴全封閉、有效液滴比例高、液滴更穩定等特性。」

　　BioDigital·華數字PCR晶片(量產版)

　　小海龜科技的晶片具有以下特點：

　　1. 微液滴在晶片內部腔室形成，腔室全封閉。

　　2. 所有PCR反應在同一晶片進行，無需在不同晶片或液滴發生卡之間互相轉移，杜絕了交叉汙染的可能性。從液滴製備到PCR反應，再到閱讀，全過程都發生在同一個晶片同一位置，耗材成本低。

　　3. 信噪比高。由於晶片特殊工藝，背景值的幹擾降到最低。

　　4. 加熱效率高。完成一次樣品擴增不超過90分鐘。

　　5. 液滴數量可控。目前可量產2萬和20萬液滴數量兩款晶片。

　　此外，在後端PCR儀器部分，小海龜科技也有優勢：4個螢光通道。可兼容FAM(Sybr Green )、HEX (VIC)、ROX及cy5四個波段的螢光檢測通道，並可根據用戶需求再定製增加一個螢光通道，一次實驗可輕鬆實現10重數字PCR反應。

　　成本大幅降低

　　在專訪中，吳東平多次提到成本控制的問題。的確，當前數字PCR推廣有難度，而成本問題則是卡住脖子的關鍵點。降低成本對於快速推向市場具有非常直觀的好處。

　　依託特有的晶片技術，小海龜科技數字PCR成本不僅比市售晶片式數字PCR 成本低，且較液滴式數字PCR也有大幅降低。

　　此外，在講到成本時，吳東平還以槍頭為例，「小海龜科技數字PCR系統檢測一個樣本僅需一個槍頭。雖說只是一支小小的槍頭，這也是小海龜科技對耗材成本控制的一個有力證明。」「只有降低成本，才能儘快服務基因檢測市場。」

　　目前，小海龜科技已經在徐州建立自動化晶片生產線，可大規模量產，進一步降低數字PCR 設備的使用成本。「研發雖然重要，但不是終點，具備大規模量產的能力才是產品化的關鍵。」

　　GMP標準生產車間

　　3款機型 適合不同應用場景

　　儀器研發從來不是一條順遂的坦途，從「0」到「1」的起步更是挑戰重重。儘管如此，小海龜科技在產品化道路上仍取得了重要成果。2015年，小海龜科技開始著手數字PCR設備的研發。2017年7月，小海龜科技 第一代數字PCR系統BioDigital·華研發成功;同年9月，小海龜科技在徐州隆重舉行發布儀式。2019年10月底，BioDigital·華數字PCR 全套系統獲醫療器械註冊證，優先拿到臨床市場的入場券。

　　吳東平最看好數字PCR技術在臨床領域的應用前景。「我認為數字PCR是繼qPCR和基因測序技術後，新興的、最有潛力的分子診斷技術平臺，特別適合液體活檢領域。」

　　BioDigital·華數字PCR

　　目前，小海龜科技已經成功開發完成兩款數字PCR產品——BioDigital·華、BioDigital·青。第3款數字PCR——BioDigital·炎正在緊密研發中，預計2020年春發布。

　　小海龜科技的3款數字PCR儀內置晶片完全一樣，但應用場景卻大不相同。BioDigital·華適合應用於常規實驗室和樣本量不大的醫院。相比起BioDigital·華，BioDigital·青通量和自動化程度更高，適合樣本量更多的中型實驗室和醫院。即將推出的BioDigital·炎是高通量全自動一體化工作站式數字PCR系統，最適合樣本量巨大的三甲醫院和大型分子檢驗中心。

　　目前，小海龜科技的數十臺數字PCR儀已經在相關高校和醫院等單位使用和試用。吳東平表示，公司從2018年就開始跟用戶單位建立密切合作關係，並得到大量結果反饋。小海龜科技根據反饋信息不斷優化系統，現在數字PCR儀器表現已經很穩定，工廠已經開始進行量產，合作開發完成的配套應用試劑盒也已經接近20種

　　後記

　　在採訪交流中，筆者發現吳東平教授不僅是一位低調實幹的創業者，更是一位鍾愛國學文化的儒雅學者;既有理科生的理智，又具文科生的浪漫。小海龜科技的logo設計源於「天圓地方」以及「生命的起源」;小海龜科技數字PCR的命名源於「中華民族人文始祖青帝伏羲氏、青帝之母華胥氏和神農氏炎帝」。據悉，除了數字PCR，小海龜科技的半導體基因測序儀以及更多產品的研發也在穩步推進中，有望不久就有新產品能發布上市。有理由相信，不走尋常路的「小海龜」能夠給行業帶來更多驚喜。

　　附：國產儀器騰飛行動「創新100」介紹

　　為秉承「國產科學儀器騰飛行動」宗旨，在中國儀器儀表行業協會的指導下，儀器信息網於2018年啟動「國產科學儀器騰飛行動」之「創新100」項目，篩選一批具備自主創新能力的中小儀器廠商，通過公益性的報導、走訪、調研，在企業發展的關鍵時期「幫一把」，助力國產儀器中小廠商騰飛發展。

　　一、「創新100」入選標準

　　(1) 企業主營業務為科學儀器;

　　(2) 企業主營產品具有自主智慧財產權，具備創新性;

　　(3) 企業總部設在中國;

　　(4) 企業科學儀器產品的年產值在3000萬元以下;

　　(5) 企業需是中國儀器儀表行業協會、中國儀器儀表學會、儀器信息網會員之一。

　　二、「創新100」申報流程

　　國產儀器騰飛行動「創新100」篩選流程包含以下環節：企業在線申報——企業創新能力審核——公益報導服務——線下資源對接——最具成長潛力企業評選。