中國科協公布2017年「中國生命科學十大進展」

為推動生命科學領域的創新發展，充分展示和宣傳我國生命科學領域的重大科技成果，中國生命科學學會聯合體組織22家成員學會推薦，經生命科學領域同行專家審核與評選，現向社會公布2017年度「中國生命科學十大進展」評選結果。

註：排名不分先後

水稻新型廣譜抗病遺傳基礎發現與機制解析

水稻是人類重要的糧食作物，而被稱為「水稻癌症」的稻瘟病，常年肆虐各個稻區，引起水稻大幅度減產甚至絕收，是全球糧食安全的重大隱患。因此，提高水稻對稻瘟菌的持久廣譜抗性一直以來都是水稻抗病育種工作的難點。

四川農業大學陳學偉研究組以廣譜持久高抗稻瘟病的水稻材料地谷為研究對象，利用大數據分析，結合分子生物技術手段鑑定並克隆了天然變異的抗病遺傳位點bsr-d1，揭示了其具有抗譜廣、抗性持久、對水稻產量性狀無明顯影響等特徵。該研究成果一方面極大豐富了水稻免疫反應和抗病分子理論基礎；另一方面，為培育稻瘟病廣譜持久抗性水稻新品種提供了關鍵抗性基因；同時，也為小麥、玉米等糧食作物相關新型抗病機理的基礎和應用研究提供重要借鑑。

該成果發表於《細胞》雜誌（Cell，2017，170(1):114-126）。

人Piwi基因突變致男性不育

男性不育是當前備受關注的社會問題。Piwi基因在睪丸組織中特異表達，但其在人類精子發生及男性不育中的作用鮮為人知。

中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所劉默芳研究組和上海市計劃生育科學研究所施惠娟研究組合作，從男性不育症患者中篩查發現了一類拮抗PIWI蛋白泛素化修飾降解的Piwi基因突變，並通過小鼠模型證明此類突變足以致雄性不育；同時，還揭示了相關突變致雄性不育的分子機制，並基於此設計了幹預策略，有效恢復了突變小鼠的精子活性。該研究從人類遺傳學出發，結合動物模型，首次證明了Piwi基因突變致男性不育，並為此類男性不育症的精準醫療提供了理論基礎和方法策略。此外，還發現PIWI蛋白具有控制精子細胞中組蛋白泛素化修飾的新功能，為解析 「魚精蛋白-組蛋白交換如何啟動」這一精子變形過程中的重要生物學問題提供了線索。

該成果發表於《細胞》雜誌（Cell，2017，169(6):1090-1104）。

來源於少弱/無精症患者的Piwi基因突變導致男/雄性不育。突變PIWI蛋白在精子成熟後期不能被及時清除，阻礙組蛋白泛素連接酶RNF8入核，引起組蛋白泛素化修飾缺陷及隨後的組蛋白-魚精蛋白置換異常，最終因產生數量少且功能缺陷的精子而導致男/雄性不育。

m6A甲基化修飾調控脊椎動物造血幹細胞命運決定

造血幹細胞是各種血細胞的原始祖細胞，不僅維持血液系統的長期穩定，也是骨髓移植治療惡性血液疾病的核心組分，但其來源匱乏卻是制約臨床疾病治療的瓶頸。因此，造血幹細胞的體內發育和體外誘導擴增一直是生命科學領域的熱點課題。但是，對造血幹細胞發育和擴增機制的認識仍不完善，尤其對表觀遺傳修飾的作用知之甚少。

中國科學院動物研究所劉峰研究組和北京基因組研究所楊運桂研究組通過合作研究，首次發現m6A甲基化調節內皮-造血轉化過程中的基因表達平衡，m6A通過介導notch1a mRNA穩定性促進造血幹細胞發育。該工作從嶄新的視角揭示了造血幹細胞命運決定的機制，在拓展了人們對於m6A生理功能認知的同時，還將為探索體外造血幹細胞來源提供新思路。

該發現發表於《自然》雜誌（Nature，2017，549:273-276）。

RNA甲基轉移酶Mettl3通過介導notch1a mRNA的m6A修飾水平，促進內皮-造血轉化。

化療藥物通過 caspase-3 誘導細胞焦亡而產生毒副作用

細胞焦亡是近年來被重新發現的一種細胞炎性壞死。已知細胞焦亡是通過caspase-1、4、5或11剪切Gasdermin-D(GSDMD)蛋白，釋放其具有膜打孔活性的結構域而發生。因此，這些caspase也被歸為炎性caspase，以區別於包括caspase-3在內的凋亡性caspase。

北京生命科學研究所邵峰研究團隊發現Gasdermin家族的GSDME可以被caspase-3切割活化進而也誘發細胞焦亡。GSDME在細胞癌變中發生表觀遺傳沉默，但在許多正常組織高表達。鑑於caspase-3會被腫瘤化療藥物誘導的DNA損傷所激活，該研究發現臨床常用化療藥物通過GSDME依賴的細胞焦亡殺死正常組織中的非癌細胞，在小鼠中敲除Gsdme能顯著減輕化療藥物導致的器官損傷和體重下降等毒副作用。這些發現改變了caspase-3誘導細胞凋亡的教科書觀點，首次揭示腫瘤化療藥物毒副作用的分子機制，為提高化療效率提供了新途徑。

該發現發表於《自然》雜誌（Nature，2017，547:99-103）。

細胞感應葡萄糖水平並調控代謝的分子機制

葡萄糖是細胞的主要能量來源, 其水平下降將激活AMP活化蛋白激酶 (AMPK)。人們一直認為這是由於AMP或ADP的上升，即能量水平的下降引起的。廈門大學林聖彩研究組與英國Dundee大學D.G.Hardie等合作報導了一種通過感知胞內葡萄糖代謝中間物果糖-1,6-二磷酸（FBP）的下降來觸發AMPK活化的機制：FBP水平下降，便不再佔據其催化酶—醛縮酶(Aldolase)上，後者改變了溶酶體膜上的質子泵v-ATPase和Ragulator複合體的構象，進而讓攜帶有能磷酸化並激活AMPK的上遊激酶LKB1的AXIN蛋白質轉移到溶酶體膜表面，在此形成了能激活 AMPK的複合體，並同時抑制促合成代謝的mTORC1。該研究揭示了葡萄糖的感知通路及其控制細胞代謝狀態的機制，還顛覆了AMPK的激活依賴AMP升高的範式。

該成果發表於《自然》雜誌（Nature，2017，548:112-116）。

基於單細胞測序的肝癌免疫圖譜

中國肝癌患者人數居世界之首，成為中國健康威脅之一。北京大學張澤民研究組與北京世紀壇醫院彭吉潤及歐陽文軍研究組合作，在單細胞解析度對肝癌腫瘤微環境中T淋巴細胞的轉錄組及T細胞受體(TCR)序列進行了綜合分析，完成了超過5000個T細胞的單細胞測序數據。該研究揭示了血液和腫瘤中T細胞的特徵截然不同，探索了T細胞不同亞群之間的關係，並鑑定每個亞群特異的基因表達，特別是腫瘤內耗竭性CD8陽性T細胞及抑制性T細胞的特異表達基因，發現Layilin基因在這兩群細胞中都特異性表達，並通過體外實驗進一步證明該基因可能作為一個潛在的免疫療法的靶點。本項工作是國際上首次專門針對腫瘤相關T細胞的單細胞組學研究，為多角度理解肝癌相關的T細胞特徵奠定了基礎，也為腫瘤免疫的圖譜勾畫做出了範式，成為對其他腫瘤開展類似研究的重要基礎。

該成果發表於《細胞》雜誌（Cell，2017，169 (7): 1342-1356）

水稻廣譜持久抗病與產量平衡的遺傳與表觀調控機制

稻瘟病是水稻最嚴重的病害，是水稻生產的「癌症」，被列為十大真菌病害之首，我國水稻新品種審定實行稻瘟病抗性的「一票否決」制。但長期以來缺乏能有效應用於育種的廣譜與持久抗病基因，而多抗病基因聚合育種往往會降低產量，即存在抗病代價問題。因此發掘廣譜持久抗病新基因、平衡高抗高產是育種的瓶頸問題。

中國科學院上海生科院植物生理生態研究所何祖華研究組從2002年開始系統鑑定和解析廣譜抗瘟新基因Pigm，發現該位點通過蛋白互作和表觀遺傳方式精妙調控一對功能拮抗的免疫受體蛋白PigmR和PigmS協調水稻廣譜抗病與產量平衡的新機制，為作物高抗與產量矛盾提出新的理論，也為作物抗病育種提供了有效技術。該成果已被40多家單位應用於抗病分子育種，有多個廣譜抗病新品種進行審定和大面積推廣，具有巨大的應用潛力。

該成果發表於《科學》雜誌（Science，2017，355:962-965）。

抗病新品種（NIL-Pigm）與對照（NIPB）在自然病圃的發病比較和功能模型

超高時空分辨微型化雙光子在體顯微成像系統

北京大學多學科交叉研發團隊，在程和平院士的帶領下，運用微集成、微光學、超快光纖雷射和半導體光電學等技術，在高時空分辨在體成像系統研製方面取得突破性技術革新，成功研製2.2克微型化佩戴式雙光子螢光顯微鏡，在國際上首次記錄懸尾、跳臺、社交等自然行為條件下小鼠大腦神經元和神經突觸活動的高速高分辨圖像。此項突破性技術將開拓新的研究範式，在動物自然行為條件下，實現長時程觀察神經突觸、神經元、神經網絡、多腦區等多尺度、多層次動態信息處理，不僅可以「看得見」大腦活動的過程，還將為可視化研究自閉症、阿爾茨海默病、癲癇等腦疾病的神經機制發揮重要作用。此項成果反映了我國生命科學家已具備研製整系統尖端科研儀器設備的能力，為即將啟動的中國腦科學計劃打造了一個核心創新工具。

該成果發表於《自然 方法》雜誌（Nature Methods，2017，14:713–719）。

小鼠頭部佩戴團隊研製的微型化雙光子顯微鏡，可在自由行為條件下觀測神經活動。

癢覺信息傳遞的神經環路機制

癢覺是人類和動物感知外界威脅的重要途徑，在維持機體生存和健康方面發揮重要作用。然而慢性瘙癢卻會導致嚴重的皮膚損傷，引起抑鬱、睡眠障礙等。癢覺的神經機制一直是神經科學研究中的一大謎團。

中國科學院神經科學研究所孫衍剛研究組從脊髓水平癢覺特異的胃泌素釋放肽受體（GRPR）陽性神經元著手，發現這些GRPR陽性神經元通過與直接投射到腦幹臂旁核的神經元形成興奮性突觸聯繫從而間接激活臂旁核神經元，並證明該環路是癢覺信息傳遞的核心神經環路。該項研究還進一步證實腦幹臂旁核腦區在慢性瘙癢的發生、發展中發揮關鍵作用。該研究系統地闡明了癢覺信息傳遞的神經環路機制，並為尋找慢性瘙癢的潛在治療靶點提供了新的方向。

該成果發表於《科學》雜誌（Science，2017，357:695-699）。

　　中國學者首次建立基因編輯瑞特症候群猴模型

瑞特症候群（RTT）是一種由MECP2單基因突變導致的神經發育性疾病，男性患兒出生前流產，出生的女嬰最早在6個月開始發病，表現出一系列自閉症的行為。患者智力低下，自主行為和生存能力差，需要家庭和社會終身照顧。目前該病沒有治療辦法。為了更好地研究發病機理，進而開發治療藥物及探索治療辦法，科學家構建了一系列小鼠、大鼠等實驗動物。然而，這些嚙齒類模型難以模擬臨床病患特徵，無法開展相關研究。

昆明理工大學季維智研究組利用TALEN靶向基因編輯技術對食蟹猴MECP2基因進行了敲除，獲得一批瑞特症候群猴模型。它們表現出許多類似瑞特症候群患者及未曾在嚙齒類發現的臨床表型。該研究也首次從腦發育、眼動、轉錄組等對瑞特症候群模型進行了評估，為開展瑞特症候群發病機理及治療研究奠定了基礎。

該成果發表於《細胞》雜誌（Cell，2017，169(5):945-955）