1856年，天京事變後太平天國由盛轉衰，雖然此後洪秀全提拔了一批年輕將領，比如陳玉成、李秀成、李世賢，但也只是扭轉軍事上頹勢，太平天國還需在內政上做出革新。1859年，洪秀全封族弟洪仁玕為幹王，讓其出任總理全國政事。不久，洪仁玕就提出了一個改革內政和建設國家的新方案——《資政新篇》，洪秀全對此大加讚賞，下旨在全國頒布實行。《資政新篇》是繼《天朝田畝制度》之後，又一獨具太平天國特色的改革文件。
洪仁玕的《資政新篇》得到很高的評價，就連曾國藩的幕僚趙烈文也驚呼：其中所言，頗有見識，於夷情為諳熟，以此量之，似賊中不為無人也。《資政新篇》主張學習西方制度，這不僅超越了魏源的《海國圖志》，連只主張學習西方技術的洋務派也自嘆不如。如果能按照《資政新篇》進行改革，太平天國的國力將得到極大的提升，問鼎中原猶未可知。
然而，太平天國卻錯失良機，失去最後救贖的機會，《資政新篇》並未真正實施。有人說是洪秀全對神權之外的事物不感興趣；也有人說太平天國內外形勢嚴峻，沒有推行的條件；這些固然有道理，但實際上，洪仁玕有不可推卸的責任。
洪仁玕是洪秀全的族弟，兩人都是從事同一份職業—教書先生，在很多事情上洪仁玕惟洪秀全馬首是瞻。1843年，洪秀全第四次科考落第後，受上帝啟發，創立拜上帝會，洪仁玕是教會的第三個信徒，另外兩個是李敬芳和馮雲山。可以說，洪仁玕的資質是相當老的，但是作為拜上帝會的骨灰級信徒，為什麼直到1859年才受到洪秀全的重用呢？要知道馮雲山很早就被洪秀全封為五王之一的南王。這跟洪仁玕當時的選擇有關，實際上洪仁玕是一個投機分子。
跟洪秀全一樣，起初洪仁玕也沒想過要造反，一心想做傳教士。雖然，一開始洪仁玕以父母年邁為由並沒有跟隨洪秀全、馮雲山前往廣西傳教。但是，後來洪仁玕還是跟隨洪秀全前往香港，跟美國人羅孝全學習基督教。後來洪秀全被被人慫恿，向羅孝全索要工資，被以「動機不純」為由趕出教會。
此時留在廣西傳教的馮雲山在當地吸引了數千教眾，在馮雲山的慫恿下，洪秀全決定造反。廣東的洪家子弟大多前往廣西投靠洪秀全，但是洪仁玕並沒有跟去。他不願意去貧瘠的廣西吃苦，於是決定暫且觀望，留在香港發展，不僅如此，在太平天國起義當年，洪仁玕還參加了科舉考試。
在太平天國一路高歌猛進之時，遠在香港的洪仁玕也沒有閒著。為了贏得西方的同情，洪仁玕美化拜上帝教，將其描述成正統的基督教，就算後來去過天京傳教的人回來說拜上帝教是邪教，洪仁玕竭力為其辯解。除此之外，洪仁玕還神話洪秀全父子，說其是具有通天的本領，還為他們杜撰了好多英雄事跡。
1854年，在太平天國定都天京，形勢一片大好的情況下，洪仁玕決定前往天京投靠洪秀全。洪仁玕決定取道上海前往天京，但是在上海被小刀會扣押幾個月，他們不相信洪仁玕和洪秀全的關係，無奈之下，身無分文的洪仁玕只能回到香港，繼續做傳教士，學習西方知識。
1858年，洪仁玕以「前往天京說服洪秀全改正教義，回歸正統」為由獲，得英國人的贊助，就這樣，洪仁玕再次踏上前往天京的路程，不過這次洪仁玕打算取道江西，而不是上海，洪仁玕這一路上的遭遇頗具傳奇色彩。
先是進入江西境後意外混入清朝副將蔡康業大軍，然後被太平天國大將楊輔清擊敗，跟著蔡康業一路敗退。接著跟隨蔡康業手下軍官前往湖北採購，然後走私到太平天國的天京，在半路上還醫治了黃梅縣令譚漢元的侄子的頭風病，為此在前往天京的路上得到不少的方便。洪仁玕順利抵達安徽後，藉機甩開同伴，投靠最近的一支太平軍，自報家門，當地太平天國將領不敢怠慢，立即把這位「天王的弟弟」護送到天京，這已經是第二年1859年3月了。
對於族弟洪仁玕的到來，洪秀全異常高興，很久就下旨封洪仁玕為幹王，地位和翼王石達開同級，高於主將陳玉成和李秀成。對於自己被洪秀全提拔，洪仁玕相當自豪，自比姜太公和張良，並無半點推辭、謙讓的意思。洪仁玕的火速提拔，讓太平天國的將領非常不滿，洪秀全為了安撫將士，封陳玉成為英王、李秀成為忠王。
洪仁玕很反對亂封官爵，曾頒布《立法制喧諭》，建議「天王」洪秀全不要以「幼天王」洪天貴福的名義，保薦、提拔官員。可是，《立法制喧諭》頒布後，官爵泛濫越演越烈，王爵多如牛毛，這都是洪仁玕的傑作。幹王洪仁玕有時一次保舉官員數量高達數十人，比負責銓選官員的吏部保舉的人數還多。更荒唐的是，有一次太平軍打了一個很小的勝仗，洪仁玕一下子就保舉37名官員升官。在洪仁玕抵達天京的前9年，太平天國的封王總數不過9人，反觀在他封王一直到太平天國失敗的5年間，光王爵就有2700多，至於六爵、丞相數不勝數，沒個官爵都不好意思出門了。
起初洪仁玕的到來，太平天國的朝廷上下還是歡迎的，陳玉成就和洪仁玕關係不錯，《立法制喧諭》就是參考陳玉成的意見，洪仁玕向洪秀全建議把遠徵軍的指揮權交給陳玉成，陳玉成和洪仁玕迎來蜜月期。但是，好景不長，安慶失守後，陳玉成和洪仁玕互相推諉責任，沒辦法，洪秀全最後只能把他們雙雙撤職查辦。實際上，安慶失守，李秀成的責任也不小，就算洪仁玕性急火燎讓李秀成前往支援，但是李秀成沒把安慶之圍當回事，在皖南悠哉悠哉，作詩吟文。
洪仁玕和陳玉成、李秀成三人從此結下梁子，洪仁玕恢復官職之後，開始削弱諸王的權力。他的辦法也很簡單，首先把兵權、財權收歸洪姓子侄、駙馬，這些人許多都是少不更事的小孩；其次，把諸王手下的部將封王，調離。結果造成太平天國軍政體系混亂，人心渙散，到後來湘軍兵臨城下時，李秀成調兵遣將勤王也很吃力。
1863年11月，幹王洪仁玕藉口去往各地催兵離開了天京，各地將領以「無糧」為由按兵不動，大家都明白在湘軍團團包圍下的天京，已經是一個死局，洪仁玕也在湖州觀望。到了1864年，天京城內形勢嚴峻，6月「天王」洪秀全病逝，7月在李秀成的保護下「幼天王」洪天貴福突圍而出，逃到廣德，李秀成不幸被俘。
洪仁玕前往廣德與「幼天王」匯合，並且還送去很多糧食，在堵王黃文金、佑王李遠繼的保護下，幼天王從湖州逃往江西。10月9日，在江西石城被清軍偷襲，全軍覆沒，洪仁玕被俘，幾天後幼天王洪天貴福也被俘獲。11月，兩人先後在南昌被凌遲處死，洪仁玕結束其投機的一生。
在太平天國的人物中，洪仁玕是一個頗有見識的人，《資政新篇》的歷史意義不言而喻。一開始洪仁玕去往天京是為了實現人生抱負：主張依法治國、精兵簡政、反對封爵、一夫多妻等，當然，也許投機的成份更大。但是，在洪秀全絕對的神權面前，洪仁玕只能選擇服從洪秀全的意志，反過來推行自己曾激烈反對的「惡政」。
他原本希望通過改革和思想建設，實現全國上下思想的統一，但是這個統一說到底，也只是「洪氏江山」的統一罷了。