文|向東
近日，衛材與默沙東發布了兩項LEAP試驗（LEAP-004與LEAP-004）的臨床試驗數據，研究階段均處在臨床二期階段。其中，LEAP-004針對黑色素瘤；而LEAP-004主要入組三陰乳腺癌、卵巢癌、胃癌、結直腸癌（非微衛星高度不穩定性[非MSI-H]/錯配修復基因正常[pMMR]）、多形性膠質母細胞瘤和膽管癌患者。本次數據也是上述兩項研究數據首次公布。上述兩項研究用藥均為多靶點酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼聯合PD-1單抗帕博麗珠單抗。其中，侖伐替尼（Lenvatinib）是由日本衛材研發的一種多靶點激酶抑制劑，可以靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在內的一系列調節因子；而帕博麗珠單抗（Pembrolizumab）是由默沙東開發的PD-1單抗。兩者的聯合療法正是目前在腫瘤療法研究中較為熱點的免疫聯合靶向療法，而免疫聯合靶向療法組合已在多個不同瘤種的臨床試驗中取得了較好的結果。
LEAP-004：針對PD-1或PD-L1單抗治療後進展的晚期黑色素瘤
LEAP-004（NCT03776136）是一項II期，單臂，開放的臨床試驗，旨在評估侖伐替尼聯合帕博麗珠單抗治療已在經過PD-1或PD-L1單抗治療後進展的不可切除或晚期黑色素瘤患者的療效與安全性。
該研究納入經過PD-1或PD-L1單抗單藥治療，或者聯合其他免疫檢查點抑制劑治療進展的不可切除或晚期黑色素瘤患者。研究期間患者每三周靜脈注射帕博麗珠單抗 200 mg，總共治療不超過35個周期（約兩年）；同時每天一次口服侖伐替尼20 mg，直至出現不可接受的毒性或疾病進展。主要研究終點是客觀緩解率（ORR），次要終點包括無進展生存期（PFS）和緩解持續時間（DOR），總生存期（OS）和安全性。
在數據截止日（2020/6/10）時，共有103名患者入組並接受治療，中位隨訪時間為12個月（範圍：8.7-15.6），ORR為21.4％（n = 22）（95％CI：13.9-30.5），CR（完全緩解率）為1.9％（n = 2），PR（部分緩解率）為19.4％（n = 20）。在全部研究人群中，中位DOR為6.3個月（範圍：2.1+至11.1+）。中位PFS為4.2個月（95％CI：3.5-6.3），其中73.8％的患者疾病進展或死亡，而9個月PFS率為26.2％（95％CI：17.4-35.9）。中位OS為13.9個月（95％CI：10.8-NR），其中44.7％的患者死亡，而9個月OS率為65.4％（95％CI：55.2-73.8）。
探索性分析表明，在29例接受經過PD-1或PD-L1單抗和抗CTLA-4療法後疾病進展的患者中，ORR為31％（95％CI：15.3-50.8），CR為3.4％（n = 1），PR為27.6％（n = 8）。這些患者中DCR（疾病控制率）為62.1％（95％CI：42.3-79.3）。而在總研究人群中，DCR為65％（95％CI：55.0-74.2）。
安全性分析中，TRAE（與治療相關的不良事件）導致7.8％的患者停用侖伐替尼和/或帕博麗珠單抗。44.7％的患者發生了3-4級TRAE（3級：39.8％；4級：3.9％；5級：1.0％），18.4％的患者發生了嚴重TRAE。有30％的患者發生了任何級別的最常見TRAE，其分別為高血壓（56.3％），腹瀉（35.9％），噁心（34.0％），甲狀腺功能減退（33.0％）和食慾下降（31.1％）。
圖2. LEAP-004與LEAP-005試驗 圖源：ClinicalTrials
LEAP-004：針對既往經治TNBC、卵巢癌、胃癌、結直腸癌（ 非MSI-H/ pMMR]）、GBM和BTC患者
-005（NCT03797326）是一項II期，單臂，開放的臨床試驗，旨在評估侖伐替尼聯合帕博麗珠單抗治療既往已接受過治療失敗的三陰乳腺癌、卵巢癌、胃癌、結直腸癌（ 非MSI-H/ pMMR]）、多形性膠質母細胞瘤（GBM）和膽管癌（BTC）患者的療效與安全性。
研究期間患者每三周靜脈注射帕博麗珠單抗 200 mg，總共治療不超過35個周期（約兩年）；同時每天一次口服侖伐替尼20 mg，直至出現不可接受的毒性或疾病進展。主要研究終點是客觀緩解率（ORR）[TNBC、卵巢癌、胃癌、結直腸癌（ 非MSI-H/ pMMR]）、和BTC基於RECIST v1.1評估，GBM經神經腫瘤反應評價(response assessment in neuro-oncology,RANO)標準評估，下同]和安全性，次要終點包括DCR、DOR、PFS和OS。
截至數據截止日（2020/4/10），共有187名患者入組並接受治療。在8.6個月（範圍：1.9-13.1）的中位隨訪時間後，對六個不同類型的腫瘤患者進行數據分析。其中，TNBC患者的ORR為29%，卵巢癌的ORR為32.3%，胃癌的ORR為9.7%，結直腸癌的ORR為21.9%，膽管癌的ORR為9.7%，多形性膠質母細胞瘤的ORR為16.1%。
表1. LEAP-005試驗數據
在總研究人群中，至少有20％患者發生了任何級別的最常見TRAE，分別為高血壓（39.0％），疲勞（29.4％），腹瀉（26.7％），食慾下降（25.1％），甲狀腺功能減退（27.8％）和噁心（21.9％）。基於上述初步結果，該試驗後續將擴展為每個隊列中約有100名患者入組。
結語
2018年3月，衛材和默沙東達成了侖伐替尼的全球共同開發和共同商業化戰略合作，根據協議，兩家公司將聯合開發生產和商業化侖伐替尼，使其既可作為單一療法，也可與由默沙東開發的PD-1單抗帕博麗珠單抗聯合使用，本文所介紹的LEAP-004和LEAP-005研究即是上述合作的的成果之二，也是衛材和默沙東對該聯合療法所針對瘤種的探索。
目前，除了正在進行的針對幾種不同類型腫瘤的帕博麗珠單抗與侖伐替尼聯合療法外，兩家公司還通過LEAP（LEnvatinib和Pembrolizumab）臨床計劃共同啟動了新的臨床研究，並正在評估13種不同腫瘤類型（子宮內膜癌，肝細胞癌，黑色素瘤，非小細胞肺癌，腎細胞癌，頭頸部鱗狀細胞癌，尿路上皮癌，膽道癌，結直腸癌，胃癌，成膠質細胞瘤，卵巢癌和三陰性乳腺癌）的共19項臨床試驗。在此期待相關研究取得積極的結果。
參考來源
[1] Eisai and Merck Present First-Time Data From Two Studies Evaluating KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus LENVIMA® (lenvatinib) in Seven Different Tumor Types at ESMO Virtual Congress 2020
[2] ClinicalTrials.gov