浙大團隊發現腫瘤細胞特異性脂質合成代謝機制,成果登《自然》!

2020-12-23 騰訊網

在人類與腫瘤的較量中，科研人員總試圖從正常細胞與腫瘤細胞的代謝差異中，找尋腫瘤細胞快速增殖的秘密，進而通過靶向治療遏制腫瘤生長。

正常細胞脂質轉運及代謝通路的科學發現，獲得了1985年諾貝爾生理學/醫學獎。在正常的細胞中，脂質合成的「工廠」採取高效的「按需生產」原則：即只有細胞感受到脂質濃度不足時，工廠才「開工」；一旦脂質濃度恢復正常，工廠便「停產」。然而，在腫瘤細胞中，脂質合成的「工廠」始終加班加點的「生產」：即使細胞內脂質濃度是正常的，脂質代謝仍處於高度活躍，並促進腫瘤的快速增殖。因此，研究腫瘤細胞有別於正常細胞脂質代謝的分子機制，成為腫瘤研究領域當前的核心問題之一。

北京時間4月8日，由浙江大學、青島大學、臺灣地區中國醫藥大學以及美國MD安德森癌症中心合作，浙江大學醫學轉化研究院/浙江大學醫學院附屬第一醫院呂志民教授團隊聯合臺灣地區中國醫藥大學洪明奇團隊在國際頂級雜誌《自然》（Nature）上在線發表研究論文，揭示了腫瘤細胞脂質感應異常及脂質合成持續激活的重要機制。

腫瘤細胞的脂質合成像狂奔的野馬

生物體內所發生的用於維持生命的一系列有序的生化反應統稱為代謝，包括糖類代謝、蛋白質代謝和脂質代謝等。在生命體中，脂質的合成與蛋白質、核糖核酸（DNA, RNA）的合成同樣重要。脂質是細胞膜的組成部分，是能量的來源，也是信號傳導的「信使」。

在正常的細胞中，脂質合成受到負反饋調節。當正常細胞的脂質到了一定水平，脂質就會結合到內質網跨膜蛋白INSIG1/2，聯手鎖住控制脂質合成的關鍵轉錄因子SREBP及其護送蛋白SCAP。這樣一來，關鍵轉錄因子SREBP就被錨定在了內質網中，無法進入細胞核傳達生產脂質的指令，脂質合成也就被抑制了。

相反，當細胞中脂質含量較低時，INSIG1/2鎖住的SREBP被釋放，使其從內質網轉移到高爾基體，經過剪切後轉移到細胞核中激活脂質合成相關基因的轉錄，讓脂質合成工廠「恢復生產」。因此，INSIG1/2是脂質合成的重要開關，其意義在於可以避免浪費過多資源，起到自我保護、自動調控的作用。

然而這套機制在腫瘤細胞中失靈了。脂質合成就像脫韁的野馬，源源不斷地為腫瘤細胞的快速增殖提供物質和能量。

是誰掌控了韁繩，導致這輛「馬車」恣意狂奔？呂志民團隊對這一科學問題展開了深入的研究。

圖一：PCK1通過激活SREBP信號通路及脂質合成促進腫瘤的發生發展

下崗再就業，

一個蛋白的功能轉換

那麼，腫瘤細胞脂質合成代謝中的負反饋調節是如何被去除的呢？

呂志民團隊把目光放在了糖異生酶——磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶1（PCK1）上。糖異生和糖酵解是兩個相互抑制的反應，前者合成葡萄糖，後者把葡萄糖轉化成能量。

腫瘤細胞需要抑制糖異生並激活糖酵解以產生充足能量。浙大研究人員發現，狡猾的腫瘤細胞把原本在細胞質中發揮正常糖異生代謝酶功能的PCK1「趕走」，使其被迫「下崗」。然而，PCK1並沒有「賦閒在家」，而是謀得了一份新工作。

在酪氨酸激酶受體（RTK）或KRAS癌基因激活的腫瘤細胞中，AKT磷酸化PCK1的90位絲氨酸，從而導致PCK1發生內質網易位，並失去了原本的糖異生代謝酶功能。取而代之的是，PCK1獲得了蛋白激酶功能。也就是說，腫瘤細胞看中了PCK1，將它招致麾下，促使它完成角色轉換，幫自己工作。

PCK1搖身一變，以GTP作為磷酸基供體磷酸化INSIG1/2使其與細胞內脂質的結合出現障礙，進而促進SREBP信號通路的激活及腫瘤細胞的脂質合成。

團隊研究人員在動物實驗和肝癌臨床樣本分析中揭示了PCK1-INSIG1/2-SREBP信號通路不僅促進了肝癌的發生發展，而且與肝癌患者預後和生存期密切相關。團隊又進一步在肺癌、膠質瘤和黑色素瘤臨床樣本中做了研究，得到了同樣的結果。

為腫瘤治療找到新的靶標

腫瘤的大量基因突變及特有的微環境，往往導致代謝酶原有的功能改變並賦予其新的非經典功能。繼發現糖代謝酶PKM2、PGK1和KHK-A的非代謝酶活性在腫瘤發生中的重要作用之後，該研究是呂志民團隊發現的第四個具有蛋白激酶活性的代謝酶。

該研究不僅闡明了腫瘤細胞脂質感應異常及脂質合成持續激活的重要機制，首次發現了糖異生代謝酶PCK1具有蛋白激酶活性，而且揭示了PCK1以GTP作為磷酸基供體對蛋白底物進行磷酸化，這有別於普遍的以ATP作為磷酸基供體的蛋白激酶。同時研究也論述了PCK1的內質網易位是腫瘤細胞協同調節糖異生降低和脂質合成激活的重要分子機制。

呂志民表示，這項研究不僅為癌症的個體化治療提供了新的代謝標記物和分子靶點，而且對靶向腫瘤脂代謝的藥物研發具有重大的指導意義。「這項研究讓人類對腫瘤代謝的認知又邁出了一步，我們不僅要觀其表，更要明其因，為製造高效低毒的腫瘤藥物尋找新出路。」

圖2：PCK1介導的Insig1/2磷酸化促進脂質合成和腫瘤發生的分子機制

（註：HC：羥基膽固醇；OAA：草醯乙酸；PEP：磷酸烯醇式丙酮酸；bHLH：SREBP的鹼性螺旋-環-螺旋結構域；Reg：SREBP的調節亞基；ER：內質網；Golgi：高爾基體。）

文字記者：柯溢能 | 吳雅蘭

圖片由科研團隊提供

今日編輯：芷凌

責任編輯：李靈

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