原標題：乾貨！輝瑞(PFE.US)介紹研發管線和衛生事件疫苗研發最新動態
9月14日和15日，輝瑞公司(PFE.US)舉辦了為期兩天的線上投資者日活動(Investor Day)。自從COVID-19衛生事件爆發以來，輝瑞公司和BioNTech(BNTX.US)公司聯合開發的候選疫苗BNT162b2的研發進展吸引了大量的關注。在投資者日活動上，輝瑞公司也公布了該公司在COVID-19研發領域的最新動向。此外，輝瑞公司的高管還介紹了該公司在腫瘤學、免疫學/炎症、罕見病、心血管和代謝疾病、以及疫苗領域的研發管線。
輝瑞近幾年來對公司的架構進行了大規模的重組，致力於專注新藥開發和提高研發效率。輝瑞執行長Albert Bourla先生表示，輝瑞的最終目標是通過更多突破性研究改變患者的生活。今天藥明康德內容團隊將與讀者分享輝瑞投資者日的精彩內容。
腫瘤學研發管線
去年，輝瑞通過收購Array公司，大幅度擴展了其腫瘤學研發管線。其中，BRAF抑制劑Braftovi(encorafenib)聯合EGFR抑制劑西妥昔單抗(cetuximab，英文商品名為Erbitux)已經在今年4月獲得FDA批准，治療攜帶BRAF V600E突變的經治轉移性結直腸癌(CRC)成人患者。
在今日的報告中，輝瑞介紹了encorafenib與MEK抑制劑binimetinib，和cetuximab構成的3聯療法，一線治療轉移性CRC患者的2期臨床試驗結果。試驗結果顯示，三聯療法在攜帶BRAF V600E突變的初治轉移性CRC患者中達到50%的客觀緩解率(ORR)和85%的疾病控制率。輝瑞計劃在今年晚些時候啟動3期臨床試驗。
Encorafenib/binimetinib/cetuximab 3聯療法一線治療CRC患者的2期臨床結果
在早期研發管線中，輝瑞介紹了一款新一代靶向HER2的抗體偶聯藥物(ADC)PF-06804103。這款ADC能夠將具有細胞滲透性的細胞毒素auristatin通過高度穩定的連接子連接到抗體的特定位點。在1期臨床試驗中，它在治療對靶向HER2的抗體偶聯藥物ado-trastuzumab emtansine產生耐藥性的HER2+乳腺癌患者時表現出可喜的療效。在2期臨床試驗推薦劑量時達到71%的客觀緩解率。臨床前研究顯示這款新一代ADC能夠在治療HER2+乳腺癌以外，在治療HER2低表達乳腺癌和非小細胞肺癌患者時也能產生療效。
輝瑞新一代靶向HER2的抗體偶聯藥物1期臨床結果
在治療多發性骨髓瘤方面，輝瑞正在開發一款靶向B細胞成熟抗原(BCMA)的雙特異性抗體。它能夠與BCMA抗原和T細胞表面的CD3抗原以高親和力結合，具有強力的腫瘤細胞毒性。在早期臨床試驗中，這一雙特異性抗體達到75%的ORR，其中完全緩解率在多個劑量組達到30%。值得一提的是，即使有些患者已經接受過BCMA抗體偶聯藥物和靶向BCMA的CAR-T療法的治療，他們仍然可以對這一療法產生應答。
BCMAxCD3雙特異性抗體簡介
免疫學和炎症研發管線
促進炎症的細胞因子介導多種自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理發生，而JAK家族蛋白在介導細胞因子信號傳導方面起到關鍵性的作用。輝瑞在這一領域的研發策略之一是針對特定疾病的病理特徵，開發具有獨特選擇性的抑制劑。
輝瑞開發的多款特異性抑制劑簡介
例如，該公司開發的ritlecitinib是一款JAK3/TEC抑制劑，它能夠抑制IL-15和CD-8細胞因子的信號傳導，而這兩款細胞因子是驅動免疫系統殺傷毛囊細胞的重要因素。Ritlecitinib在治療斑禿患者的2期臨床試驗中展現出可喜的療效，已經獲得FDA授予的突破性療法認定，關鍵性3期臨床結果有望在明年第三季度獲得。
Ritlecitinib的2a期臨床結果
輝瑞開發的brepocitinib是一款JAK1和TYK2特異性抑制劑，它能夠同時靶向影響特應性皮炎的兩條信號通路。在2a期臨床試驗中，這款外用藥物的3%劑量組在接受治療6周後，41.7%的輕中度特異性皮炎患者達到EASI-90標準(皮膚症狀緩解90%以上)。
Brepocitinib的2a期臨床結果
此外，該公司開發的口服JAK1抑制劑abrocitinib已經完成3期臨床試驗並且向FDA遞交了新藥申請，有望在明年獲批成為治療中重度特應性皮炎患者的新選擇。
心血管和代謝類疾病研發管線
輝瑞的內科醫學部(Internal Medicine)負責開發治療心血管和代謝類疾病的創新療法。這一領域的多種慢性疾病波及的患者人數眾多，其中心血管疾病是導致死亡的首要原因之一，2型糖尿病和肥胖症已經在全球範圍內成為流行病，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)不但可能提高肝功能衰竭、心血管事件等嚴重後果的風險，而且目前沒有獲批療法。
輝瑞的研發策略旨在針對人體新陳代謝的不良狀態，這一不良狀態可能是導致多種慢性疾病的重要因素。
在降低心血管疾病風險方面，輝瑞與Ionis公司旗下Akcea公司聯合開發的vupanorsen是一款靶向ANGPTL3的反義寡核苷酸療法(ASO)。ANGPTL3是一個經過人類遺傳學驗證的靶點。它在調節甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)方面具有重要的作用。低水平的ANGPTL3與心血管疾病風險降低相關。
Vupanorsen在2期臨床試驗中顯著降低患者的甘油三酯水平，達到了試驗的主要終點。同時它還能夠劑量依賴性地降低總膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇等其它不良血脂指標。
Vupanorsen在2期臨床試驗中顯著降低患者的甘油三酯水平
輝瑞將在今年第三季度啟動2b期臨床試驗，在接受他汀類藥物治療後血脂指標仍然不能得到有效控制的患者中探索vupanorsen的最佳用藥劑量。該公司的目標是不但用它來治療嚴重高甘油三酯血症患者，還將用它作為降低心血管疾病風險的療法。
在治療NASH方面，輝瑞開發的乙醯輔酶A-羧化酶(ACC)的抑制劑clesacostat，和二醯基甘油O-醯基轉移酶2(DGAT2)抑制劑ervigastat靶向肝臟合成甘油三酯步驟中的關鍵蛋白酶。在2a期臨床試驗中，clesacostat與ervigastat聯用，將患者肝臟脂肪水平降低40%，同時限制了因為抑制ACC活性導致的血清甘油三酯水平升高。輝瑞認為，這兩款創新療法的組合可能成為「first-in-class」或「best-in-class」的NASH療法。
Clesacostat與ervigastat聯用，顯著降低肝臟脂肪水平
在治療肥胖症和2型糖尿病方面，輝瑞開發的danuglipron是一款小分子GLP-1受體激動劑。GLP-1受體激動劑的開發已經有不斷的歷史，目前已經上市的利拉魯肽、杜拉魯肽、索馬魯肽等GLP-1類似物都在幫助糖尿病患者降低血糖方面取得良好的療效。然而，這些多肽類藥物通常需要患者通過注射接受治療。諾和諾德開發的口服索馬魯肽在口服多肽類藥物方面取得了重要突破，然而它的口服生物利用度並不高，需要患者服用更高的劑量才能達到注射劑型的同等效果。
在1期臨床試驗中，接受danuglipron治療的2型糖尿病患者在服藥四周後，空腹血糖水平，糖化血紅蛋白(HbA1c)水平和體重都有顯著的下降。輝瑞計劃在今年晚些時候啟動使用danuglipron治療2型糖尿病患者和肥胖症患者的2期臨床試驗。該公司還將啟動2b期臨床試驗，檢驗這款口服小分子GLP-1受體激動劑在治療NASH患者時的功效。輝瑞認為，danuglipron的口服特徵能夠為糖尿病和肥胖症患者提供一款差異化的創新療法。
口服GLP-1受體激動劑顯著降低空腹血糖，HbA1c和體重
COVID-19研發動態
今天，輝瑞還介紹了該公司在COVID-19方面的研發進展。除了與BioNTech開發的疫苗以外，輝瑞還通過對公司化合物庫的篩選，發現了一款針對病毒(SARS-CoV-2)的「first-in-class」病毒3L蛋白酶抑制劑。它在體外試驗中，已經表現出對目前常見的病毒株的良好活性。而且，由於它與瑞德西韋具有截然不同的作用機制，這意味著它可以與瑞德西韋聯用，產生疊加的抗病毒活性。目前這款抗病毒療法已經開始1期臨床試驗，預計在今年第四季度獲得治療住院COVID-19患者的初步臨床數據。
輝瑞開發的病毒蛋白酶抑制劑簡介
截至9月14日，候選疫苗BNT162b2的3期臨床試驗已經註冊29012名患者。截至8月27日，在已經接受兩劑BNT162b2或安慰劑的1600多名志願者中，研究人員觀察到輕微或中度耐受性特徵，與此前進行的1期臨床試驗類似。
3期臨床試驗中部分參與者的耐受性特徵，因為數據未揭盲，所以大約50%的數據來自接受安慰劑的參與者
在疫苗的生產和運輸方面，輝瑞的研究發現這款候選疫苗在-70攝氏度的情況下可以保存6個月，在加有乾冰的保溫運輸箱中可以保存15天，在2-8攝氏度的冷藏條件下可以保存5天。
除了提高BNT162b2的產能以外，輝瑞和BioNTech公司已經開始下一代候選疫苗的研發活動。它們的目標是開發一款能夠以凍幹劑型儲存的疫苗，並且將接種次數由2次減少為1次。
（文章來源：智通財經網）
(責任編輯：DF533)