抑制膽固醇途徑促進TGF-β誘導的胰腺癌細胞轉化

2020-12-23 科學網

抑制膽固醇途徑促進TGF-β誘導的胰腺癌細胞轉化

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/9/26 14:03:29

美國福克斯蔡斯癌症中心Igor Astsaturov組的最新研究表明，抑制膽固醇途徑誘導的TGF-β信號促進胰腺癌細胞的基礎分化。相關論文在線發表在2020年9月24日的《癌細胞》雜誌上。

 

研究人員發現膽固醇代謝決定胰腺導管腺癌（PDAC）的發育和分化。在表達KrasG12D和純合Trp53缺失的小鼠模型中，條件性滅活限速酶Nsdhl或利用降膽固醇他汀類藥物破壞遠端膽固醇的合成導致腺胰腺癌轉化為基礎（間質）表型。與此一致，接受他汀類藥物治療的患者中PDAC表現出間充質增強的表型。

 

從機制上講，他汀類藥物和NSDHL的丟失會誘導SREBP1的活化，從而促進Tgfb1的表達，從而實現上皮-間質轉化。來自患者樣本的證據表明，降膽固醇他汀類藥物可激活轉化生長因子β信號和上皮-間質轉化，這可能促進PDAC基礎型的出現，造成患者的不良預後。

 

附：英文原文

 

Title:Cholesterol Pathway Inhibition Induces TGF-β Signaling to Promote Basal Differentiation in Pancreatic Cancer

 

Author:Linara Gabitova-Cornell Aizhan Surumbayeva Suraj Peri Erica A. Golemis Edna Cukierman Igor Astsaturov

 

Issue&Volume:September 24, 2020

 

Abstract: Oncogenic transformation alters lipid metabolism to sustain tumor growth. We define a mechanism by which cholesterol metabolism controls the development and differentiation of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Disruption of distal cholesterol biosynthesis by conditional inactivation of the rate-limiting enzyme Nsdhl or treatment with cholesterol-lowering statins switches glandular pancreatic carcinomas to a basal (mesenchymal) phenotype in mouse models driven by Kras G12D expression and homozygous Trp53 loss. Consistently, PDACs in patients receiving statins show enhanced mesenchymal features. Mechanistically, statins and NSDHL loss induce SREBP1 activation, which promotes the expression of Tgfb1, enabling epithelial-mesenchymal transition. Evidence from patient samples in this study suggests that activation of transforming growth factor β signaling and epithelial-mesenchymal transition by cholesterol-lowering statins may promote the basal type of PDAC, conferring poor outcomes in patients.

 

DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.08.015

 

Source: https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30426-8

 

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