在未來數月內，全球將有數百萬甚至數十億人接種新冠疫苗，而mRNA疫苗大規模接種後爆出的幾例嚴重過敏反應引起了公眾嚴重關切。最大限度保證疫苗有效性和安全性，是世界各國在頒發疫苗緊急授權後的當務之急。
上周三（2020年12月30日），《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表綜述《保證SARS-Cov-2疫苗的安全性》，詳細介紹了目前報導的mRNA疫苗相關嚴重過敏反應最可能的致敏原和其致敏機制，公共衛生和個體兩個層面的應對措施，以及仍待回答的問題。
該綜述作者是分別來自哈佛醫學院和Vanderbilt University Medical Center的兩位專長藥物過敏的免疫學家。她們在呼籲長期、系統監測疫苗相關不良事件的同時，也指出疫苗相關「嚴重過敏反應可以治癒，不會產生永久性損害」（Anaphylaxis is a treatable condition with no permanent effects）。
Maintaining Safety with SARS-CoV-2 Vaccines
Castells MC, Phillips EJ
DOI: 10.1056/NEJMra2035343
迄今為止，預防SARS-CoV-2感染的mRNA疫苗研發工作可謂成功，而且在仍在開展的3期臨床試驗期間未發生嚴重問題[1]。疫苗組出現疼痛、發紅、腫脹等輕微局部副作用的比例高於安慰劑組。發熱、疲乏、頭痛、肌肉和關節疼痛等全身症狀的發生率也是疫苗組略高於安慰劑組，而且大多數症狀出現在接種疫苗後24至48小時內[1]。輝瑞-BioNTech聯合開發及莫德納（Moderna）開發的mRNA疫苗均在1-3期臨床試驗中排除了對疫苗任一成分有過敏史的潛在參與者。在輝瑞-BioNTech的疫苗研究還排除了對任何疫苗有嚴重過敏史的參與者（完整排除標準請參見這兩項試驗的研究方案，研究方案與本文全文可在NEJM.org獲取）[1,2]。在這兩項試驗中，安慰劑（正常生理鹽水）和疫苗組中過敏性不良事件的發生率相同[1]。
英國藥品及保健品管理署（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）最早授予輝瑞-BioNTech mRNA疫苗的緊急使用許可。2020年12月8日，英國在啟動醫護人員和老年人大規模疫苗接種計劃後24小時內就報告了兩例嚴重過敏反應可疑病例：她們分別是40歲和49歲的女性，均對食物和藥物有已知過敏史，並隨身攜帶腎上腺素自動注射器。12月11日，美國食品藥品管理局（FDA）給予輝瑞-BioNTech mRNA疫苗緊急使用授權（EUA），並於12月14日（周一）開始對醫護人員進行普遍接種。12月15日，阿拉斯加一名有已知過敏史的接種者在接種第一劑疫苗後10分鐘內出現嚴重過敏反應。上述三例最早報告的嚴重過敏反應，假如發生這些反應的參與者最初參與mRNA疫苗臨床試驗，研究者不會根據她們的病史將其排除[1,2]。
阿拉斯加出現首例嚴重過敏反應以來，在美國近200萬醫護人員接種輝瑞mRNA疫苗後，又報告了數例與該疫苗相關的嚴重過敏反應。輝瑞SARS-CoV-2 mRNA疫苗的相關嚴重過敏反應發生率似乎達到之前各種疫苗所報告的發生率的10倍左右，前者約為十萬分之一，後者約為百萬分之一（其他疫苗相關嚴重過敏反應的已知穩定發生率）。莫德納mRNA疫苗的EUA於12月18日頒布，目前要明確該疫苗會否出現類似的嚴重過敏反應還為時過早；但目前已報告少數嚴重過敏反應可疑病例，包括12月24日波士頓一名醫護人員發生的嚴重過敏反應；該醫護人員對貝類食物過敏，並攜帶腎上腺素自動注射器。
針對英國發生的兩例嚴重過敏反應，MHRA暫停了輝瑞-BioNTech SARS-CoV-2 mRNA疫苗對任何食物、藥物或疫苗有嚴重過敏反應史的人的接種。美國疾病控制與預防中心（CDC）已發布有關接種第一劑或第二劑輝瑞-BioNTech或莫德納mRNA疫苗的建議，他們建議對任何疫苗成分（包括聚乙二醇[PEG]和聚山梨酯等PEG衍生物）有嚴重或速髮型過敏反應（4小時內）史的人均不得接種此類疫苗[3]。
嚴重過敏反應是嚴重的多系統反應，起病快，患者可因窒息、心血管衰竭和其他併發症而死亡[4]。需迅速確診並給予腎上腺素治療，以阻斷危及生命症狀的快速進展。嚴重過敏反應的發生機制是抗原與IgE結合併發生交聯，進而激活肥大細胞；肥大細胞釋放組胺、蛋白酶、前列腺素和白三烯等炎症介質，引起組織反應，從而產生潮紅、蕁麻疹、喉頭水腫、哮鳴、噁心、嘔吐、心動過速、低血壓和心血管衰竭等症狀。患者因曾暴露於抗原而成為IgE致敏體質。以前稱為過敏樣反應，與嚴重過敏反應有相似症狀和體徵的反應現已稱為非IgE介導的反應，因為發現其不涉及IgE。該反應與嚴重過敏反應的臨床表現相同，而且對腎上腺素的反應也相同。但其發生機制是直接激活肥大細胞和嗜鹼性粒細胞、補體激活或其他途徑，而且可在首次暴露於抗原時便發生。血液胰蛋白酶水平在發生IgE介導的嚴重過敏反應和非IgE介導的肥大細胞激活（升幅較小）時通常升高，通過這一特徵可確定肥大細胞是炎症介質的來源。
皮膚點刺實驗和皮內實驗以及血清IgE檢測可用於確定引起反應的具體藥物，但這些檢測方法的陰性預測值並非100% [5]。前文中英國兩個病例和美國一個病例的臨床表現符合嚴重過敏反應：注射後數分鐘內起病，症狀典型，而且腎上腺素治療均有效。初次暴露便發生反應並非典型IgE介導的反應；然而，對疫苗某種成分的預先致敏可能是造成這種結果的原因[4]。
嚴重過敏反應可以治癒，不會產生永久性損害。然而，這些不良反應的新聞引起了人們對新疫苗風險的擔憂。這些嚴重過敏反應病例引出的問題多於給出的答案；然而，啟動涉及數百萬人的疫苗接種計劃後，此類安全性信號幾乎是不可避免的；它們凸顯出我們需要制定堅定、主動的 "安全路線圖"，以明確發病機制，識別此類反應的風險人群，並採取有助於治療和預防的策略（圖1）[6]。
SARS-CoV-2 mRNA疫苗均基於相同的脂質納米顆粒載藥技術；但輝瑞-BioNTech疫苗的脂質成分與莫德納疫苗不同。「極速行動」（Operation Warp Speed）使我們以前所未有的速度做出反應，對從未用於人體的新型疫苗開展安全性和有效性研究，並在明確SARS-CoV-2病毒序列後不到一年已研發出疫苗並獲批上市。未來幾個月可能將有數種此類疫苗獲得批准，不可避免地也將出現在獲得EUA所需的臨床試驗中未曾觀察到的不良事件。確保疫苗安全性需要我們主動採取措施確保公眾信心並降低對接種疫苗的猶豫態度。這些措施不僅包括警惕並仔細應對、記錄不良事件和明確其特徵，以便發現和明確其機制，還包括採取適當方法預測、預防和治療不良事件。對疫苗不良反應採取系統性方法的第一步是臨床診斷並給予適當初步治療，然後詳細詢問病史並進行因果關係評估。非免疫介導的速發反應（如血管迷走神經反應）較為常見，一般表現為出汗、噁心、嘔吐、面色蒼白以及心動過緩；相反，嚴重過敏反應則表現為潮紅、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫、心動過速和喉頭水腫。疫苗反應後的臨床評估應由過敏-免疫學家完成，包括對疫苗成分進行皮膚試驗，可能會有所裨益。其他實驗室檢查結果可能有助於臨床和機制評估，並指導未來的疫苗和藥物安全性評估與處理，例如在需要重新接種疫苗時採用其他疫苗進行激發試驗。可供搜索藥物和疫苗賦形劑信息的網站是：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/。已獲批疫苗的賦形劑信息是：Https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/appendices/b/excipient-table-2.pdf.我們可以放心的是，對於大多數已知疫苗，疫苗相關的嚴重過敏反應都極為罕見，發生率僅為百萬分之一[6]。接種疫苗後的急性過敏反應可能由疫苗抗原、殘留的非人類蛋白或疫苗配方中的防腐劑和穩定劑（也稱為賦形劑）引起[6]。雖然局部反應可能多與疫苗中的活性抗原有關，但IgE介導的反應或嚴重過敏反應歷來更多地與非活性成分或疫苗生產過程中的物質有關，如雞蛋、明膠或乳膠[6]。
輝瑞-BioNtech公司和莫德納公司開發的mRNA疫苗均採用脂質納米顆粒載藥系統，可防止mRNA被酶快速降解，便於疫苗的體內遞送[1,2,7]。這種脂質納米顆粒載藥系統與聚乙二醇（PEG）2000脂質共軛結合；PEG脂質進一步增強載藥系統穩定性，並為其提供親水層，延長半衰期。雖然mRNA疫苗並非全新技術，但目前尚無獲得許可的mRNA疫苗。輝瑞-BioNtech和莫德納的疫苗是最早獲得EUA的兩種mRNA疫苗。因此，關於mRNA疫苗相關過敏反應的可能發生率或發生機制，我們並沒有任何經驗可供參考。可能存在這種情況：某些人群發生非IgE介導的肥大細胞激活或補體激活的風險較高，這與疫苗脂質或PEG脂質成分有關。作為對比，高達40%的患者輸入聚乙二醇脂質體多柔比星等製劑後會發生輸液反應；目前推測輸液反應的發生原因是患者在未接觸過此類藥物的情況下，第一次輸入藥物後激活了補體，而反應在第二次及後續輸入此類藥物後可減輕[8]。
作為藥物中的賦形劑，PEG被認為是導致IgE介導的反應和復發嚴重過敏反應的罕見「隱患」[9]。mRNA疫苗含有脂質PEG 2000，因此人們擔心該成分可能與嚴重過敏反應有關。迄今為止，尚無以PEG為賦形劑的其他疫苗得到廣泛應用。含有高分子量PEG注射藥物的致敏風險似乎更高；曾有採用含PEG 3350至PEG 4000的藥物進行腸道準備後發生嚴重過敏反應的病例報導[9,10]。病例報導包括一例患者接受採用PEG 3350腸道準備後出現嚴重過敏反應；之後該患者首次暴露於聚乙二醇脂質體微泡（即PEGLip 5000全氟丙烷超聲心動圖造影劑[Definity]）後再次出現嚴重過敏反應；該造影劑標籤上注有速髮型超敏反應的警告[11]。目前看來，對於含有PEG 3350的藥物，如醋酸甲潑尼龍和注射用甲羥孕酮，PEG成分比活性藥物更有可能引起嚴重過敏反應[9,12]。對輝瑞-BioNTech的SARS-CoV-2 mRNA疫苗有嚴重過敏反應史的患者，如果再接種莫德納公司的SARS-CoV-2 mRNA疫苗（該疫苗也採用基於PEG 2000的遞送系統，但脂質混合物有所不同[見表1]），其發生嚴重過敏反應的風險尚不清楚。
表1. 獲得緊急使用授權（EUA）或處於研究後期階段的SARS-CoV-2疫苗以腺病毒載體和蛋白質亞單位構建的SARS-CoV-2疫苗通常採用聚山梨酯80（一種非離子型表面活性劑和乳化劑，其結構與PEG相似）作為賦形劑，目前對其未來應用的影響也是未知數[6,13]。根據美國CDC目前的建議，對SARS-Cov-2 mRNA疫苗的任何成分有嚴重過敏反應史的人均不得接種此類疫苗，目前該建議還要求有PEG相關速發反應史的人均不得接種此類疫苗。此外該建議還要求，接種BioNTech-輝瑞或莫德納疫苗後出現嚴重過敏反應的患者，應避免接種各種以PEG 2000作為賦形劑的mRNA疫苗，還應避免接觸各種含PEG和注射用聚山梨酯80的製品，直到進一步研究獲得更多信息後再行決定。
我們正進入為各優先接種人群快速分階段接種疫苗的關鍵階段。針對英國發生的與輝瑞-BioNTech疫苗相關的嚴重過敏反應病例，以及目前美國出現的數個嚴重過敏反應病例，美國CDC的建議僅要求已知對該疫苗任何成分過敏的人不得接種此類疫苗。對現有超敏反應病例和所有新發病例進行全面研究將確保我們的策略不僅能保證當前疫苗的安全性，而且能保證未來mRNA疫苗及與當前疫苗有相同或相似成分的SARS-CoV-2疫苗的安全性（圖1和表1）[6]。
僅在接下來的幾個月內，美國就可能上市至少五種新疫苗，還有數種疫苗正在研發中（表1）[13]。確保公眾信心對於減輕其對接種疫苗的猶豫態度至關重要[14,15]。與所有獲得EUA的項目相似，我們預期將會出現臨床試驗中未觀察到的不良事件。此外，臨床試驗的參與群體可能無法全面反映其他群體可能存在的不良事件易感性[16]。無論研發速度快慢，所有藥物、疫苗和醫療產品預期都會引發某些不良事件。幸運的是，免疫介導的不良事件較為罕見。我們正邁入新階段，在未來數月內，全球將有數百萬甚至數十億人接種新疫苗，因此我們必須制定在個人和群體層面最大限度提高疫苗有效性和安全性的策略。為安全接種疫苗制定系統性循證策略也極為重要，這些策略將與我們對疫苗有效性的了解和重新接種疫苗的必要性相互交織。在一般人群中觀察到罕見副作用有較高發生率時（如輝瑞-BioNTech公司的疫苗組報告了4例貝爾麻痺），我們仍需明確這些副作用是否真的與疫苗相關[1]。
如果某人對一種SARS-CoV-2疫苗過敏，其接種其他SARS-CoV-2疫苗的安全性如何？此外，哪些安全性問題可能會完全終止該過敏者今後的疫苗接種？事實上，mRNA疫苗是一項很有前景的新技術，證明其安全性對於其他幾種具有全球重要意義的病毒疫苗和眾多癌症疫苗的研發很有意義[7]。
在此次疫情仍將繼續擴散的今後一段時間內，我們工作的重點應該是通過安全高效的方法開展大規模疫苗接種。然而，在未來，這些新疫苗可能標誌著個體化疫苗學時代的開始，也就是說我們可以為個人和群體量身定製最安全、最有效的疫苗[17]。
此外，接種疫苗後的監測和記錄工作也給我們帶來挑戰。在公共衛生層面，疫苗不良事件報告系統（VAERS；https://vaers.hhs.gov）是旨在發現獲批疫苗早期安全性問題的美國全國性報告系統，但該系統將在Covid-19疫苗獲得EUA後發揮相同功能。在個人層面，可跟蹤接種的具體SARS-CoV-2疫苗，並監測疫苗相關潛在長期不良事件的系統對個人安全性和有效性均至關重要。智慧型手機應用程式V-safe（https://cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/vsafe.html）可提醒患者按需接種第二劑疫苗，並跟蹤和管理Covid-19疫苗相關的副作用。
Covid-19及其疫苗領域仍有許多未解之謎。天然感染或接種疫苗後，保護性免疫力的相關參數有哪些？免疫力能持續多久？大規模群體免疫能否限制病毒在人群中的傳播？疫苗的哪些成分會引起過敏反應？一些疫苗是否比其他疫苗不易引起IgE和非IgE介導的反應？我們需要對疫苗安全性進行長期密切監測，還需要闡明不同種類SARS-CoV-2疫苗的不良事件發生機制，從而在疫苗安全性方面制定戰略性的全面解決之道。
參考文獻
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