原創 呼吸青年作者 醫學界呼吸頻道
別把鍋都甩給衛生棉條！
關於中毒性休克症候群Toxic shock syndrome （TSS），大家是否有所耳聞？
之前一直有個梗是說TSS「是一個由衛生棉條引發可怕的疾病」。
TSS到底是怎麼一回事？如何選擇抗菌藥物治療？讓我們通過案例來一探究竟？
病例回顧：
患者女，25歲，主因左下腹鈍痛伴瀰漫性粉紅色皮疹2天就診急診。
▎現病史：1周前，患者於學生醫療保健中心診斷為鏈球菌咽喉炎，予阿莫西林治療後出院。3天前，患者開始出現瀰漫分布的粉紅色皮疹，皮膚科醫生診斷為阿莫西林過敏所致藥疹，予停用阿莫西林，加用潑尼松治療。
患者隨後出現乏力、眩暈、噁心、嘔吐、發熱和左下腹鈍痛。患者否認陰道出血或異常分泌物、排尿困難、尿頻或尿急、黑便或便血。
▎既往史、個人史：既往體健，否認藥物服用史，否認過敏史。偶爾飲酒，否認吸菸或吸食違禁藥品。否認使用衛生棉條。
▎體格檢查：口腔溫度103.46°F （39.7°C），呼吸頻率20次/min、血氧飽和度93%、血壓65/35 mmHg、心律齊，心率波動在110-120 bpm。神志清楚，精神正常、面色蒼白、病態面容。全身瀰漫分布紅白相間斑疹，局部皮膚溫暖、乾燥。口咽清潔，無滲出或紅斑。
肺部聞及瀰漫分布中溼囉音。心音正常，心律齊，毛細血管再充盈時間延長。腹軟，左下腹深壓痛，未觸及腹部包塊，肝脾未觸及。盆腔查體未見陰道或盆腔病變、宮頸搖擺痛、附件腫塊或壓痛，未發現異物。
▎輔助檢查：血常規示白細胞計數31.6*109/L，中性粒細胞百分比13%。血清肌酐2.4 mg/dL（211.2 μmol/L）。動脈血氣分析示二氧化碳分壓（PCO2 ）27 mmHg，氧分壓（PO2 ）56 mmHg，HCO3- 19 mmol/L，BE 4.4 mmol/L（正常範圍0-2 mmol/L）。尿液分析、宮頸分泌物革蘭染色、胺臭味試驗均陰性。胸片符合急性呼吸窘迫症候群（ARDS）的表現。
圖1 胸片示ARDS
▎診療經過：考慮患者呼吸衰竭，行快速誘導氣管插管。考慮患者不明原因感染性休克，經驗性予克林黴素、萬古黴素和美羅培南抗感染治療、完善血、尿、呼吸道病原學培養，抗鏈球菌溶血素O（ASO）、中毒性休克症候群毒素-1（TSST-1）抗體。暫緩腰穿，收入內科重症監護室（MICU）進一步診治。
01
基於以上信息，患者最有可能的診斷是？
A.瘧疾
C.壞死性筋膜炎
B.中毒性休克症候群
D.葡萄球菌燙傷樣皮膚症候群
答案
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B
討 論——by小布
TSS本身並不是一種疾病，而是細菌感染時的併發症，主要包括金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌產生外毒素引起的。
表1 TSS 2種致病菌
1980年，由於衛生棉條製作工藝的缺陷，健康年輕月經期女性的金黃色葡萄球菌TSS發病率急劇增加。衛生棉條破壞了月經期的酸性陰道環境，提高了陰道的氧分壓和二氧化碳水平，為金黃色葡萄球菌的生長提供了良好的環境。
這些病例被報導後，衛生棉條的製作工藝發生了變化，金黃色葡萄球菌TSS的發病率從1980年的12/100000下降至1986年的1/100000，1996年的發病率為0.5/100000。
1993年化膿性鏈球菌TSS被報導，1999年的發病率為4.3-5.5/100000，兒童死亡率為5%-10%，成人死亡率為30%-80%。
表2 鏈球菌TSS診斷標準
區分金黃色葡萄球菌TSS和鏈球菌TSS存在困難，兩種症候群均表現為非特異性全身症狀和體徵。感染通常位於鼻咽、口咽、陰道或皮膚，然而50%的病例沒有明確的感染灶。
一些症狀和體徵也許可以協助區分這兩種病因。金黃色葡萄球菌TSS患者傾向於出現腹瀉、嘔吐、全身性紅皮病、結膜充血和/或嚴重的肌痛。鏈球菌TSS患者經常出現軟組織壞死（例如，蜂窩織炎、膿腫、肌炎或壞死性筋膜炎）、流感樣症狀和水痘（沒有進行疫苗接種的患者）。
實驗室檢測外毒素通常是區分這兩種病因的唯一方法。75%的金黃色葡萄球菌TSS患者由TSST-1導致（90%的經期病例和50-60%的非經期病例）。如果檢測到TSST-1抗體存在，金黃色葡萄球菌TSS的特異性高達90%。
鏈球菌TSS由不同的外毒素介導，但是全都與細菌細胞膜上的M蛋白相關。鏈球菌外毒素A、B、C僅出現在13%的鏈球菌TSS病例，而M蛋白存在於75%的病例。然而，目前沒有可靠的方法用於檢測M蛋白。
鏈球菌溶血素O是另一種鏈球菌產生的毒性免疫原性蛋白，能夠通過檢測抗鏈球菌溶血素（ASO）的濃度進行評估。這項檢測的敏感性62%-76%，特異性79%-85%。因此，ASO濃度升高通常提示病因為鏈球菌。
75%的鏈球菌TSS病例血培養結果陽性，非經期金黃色葡萄球菌TSS患者中，50%的病例血培養結果陽性，而在經期TSS病例中血培養陽性率＜5%。
患者收入MICU後呼吸狀態穩步改善，48 h後拔管，繼續克林黴素和美羅培南治療。
腰椎穿刺顯示葡萄糖和蛋白質水平正常，沒有白細胞，革蘭染色和培養陰性。患者的HIV、流感病毒A/B抗原、球孢子菌和傳染性單核細胞增多症培養均陰性，血培養、尿培養和呼吸道培養均陰性。2周後TSST-1抗體回報陽性，ASO濃度正常。
治療序貫為口服抗生素，患者腎功能和白細胞計數緩慢恢復正常，14天後出院回家。患者最終的出院診斷為金黃色葡萄球菌TSS，可能來源於呼吸道疾病（例如肺炎）。
02
下列實驗室檢查，哪項在金黃色葡萄球菌TSS中最少見？
A.TSST-1抗體陰性
C.血清肌酐水平升高
B.血培養陰性
D.ASO濃度正常
E.上述所有均見於金黃色葡萄球菌TSS
答案
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E
討論——by 孫丹雄
TSS是特殊類型的感染性休克，特指細菌毒素導致的休克。
金葡菌導致的TSS目前已非常少見，近些年少有確診且報導的病例，不同的文獻觀點頗有差異。
1981年，美國CDC確定的TSS定義的6項標準：
①發熱，體溫≥38.9℃；
②全身瀰漫性皮膚充血；
③發病1～2周後皮膚脫皮，特別是手心和足底；
④低血壓或體位性暈厥；
⑤有3個以上器官受損；
⑥血、咽試子或腦脊液細菌培養陰性，其它傳染病血清學反應陰性。
符合上述6項臨床指標者為確診病例。
從診斷標準可以看出，診斷金葡菌TSS需要細菌培養陰性。但後來很多學者認為，金葡菌TSS的診斷必須有病原學證據始可確診。沒有實驗室檢查則很難區分到底是金葡菌還是鏈球菌導致的TSS。
所以有學者認為。非經期金葡菌TSS的診斷更需重視下列實驗室檢查：
①臨床分離到金葡球菌；
②實驗室檢測到中毒性休克毒素-1（toxic shock syndrome toxin-1, TSST-1）或金葡球菌其他毒素；
③血中檢測不到TSST-1抗體（患者缺乏TSST-1抗體，所以才容易患病）。
綜上所述，金葡菌TSS患者常常TSST-1抗體陰性，血培養一般為陰性，因為存在休克血清肌酐水平通常升高，鏈球菌感染的指標ASO濃度正常。
02
下列哪種經驗性抗感染治療方案是TSS患者的首選？
A.青黴素+紅黴素
B.克林黴素+萬古黴素+青黴素
C.克林黴素+甲氧苄啶/磺胺甲惡唑
D.單用青黴素
E.青黴素+萬古黴素+慶大黴素
答案
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B
討論——by 放蕩不羈藥匣子
不管TSS由何種細菌引起，TSS的初始治療是相同的，晶體液和升壓藥用於治療低血容量性休克，密切監測患者的平均動脈壓和中心靜脈壓。青黴素或β-內醯胺類抗生素用於治療鏈球菌TSS，萬古黴素或半合成抗葡萄球菌青黴素用於治療金黃色葡萄球菌TSS。
克林黴素為TSS的標準治療藥物，其臨床療效顯著優於青黴素或β-內醯胺類抗生素（83% vs 14%）。相比於青黴素，克林黴素有更長的抗生素後效應，通過抑制鏈球菌M蛋白的產生更好的實現促進細菌吞噬的作用。此外，克林黴素能夠降低90%病例的TSST-1水平，而青黴素或其他β內醯胺類抗生素也許會增加TSST-1水平。
由於該案例非我國病例，抗菌藥物選擇時應結合本地耐藥情況。目前我國鏈球菌對克林黴素耐藥率較高，但對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）耐藥率在30%以下。
圖2 不同細菌對克林黴素耐藥率
目前我國青黴素對鏈球菌仍保持高度敏感，但對葡萄球菌包括MSSA耐藥率較高。
圖3 不同細菌對青黴素的耐藥率
國外關於TSS患者經驗性抗感染治療方案首選克林黴素+萬古黴素+青黴素。
有人可能會有疑問？真的需要這麼多抗菌藥物聯合麼？個人覺得還是有必要的。
首先中毒性休克症候群毒素-1（TSST-1）是超抗原，會促進免疫系統對嚴重感染時過度反應，造成機體炎症蔓延和發熱時進入休克狀態，如果不能及時有效的抗感染治療可迅速導致多臟器衰竭例如急性腎衰竭（血清肌酐＞2 mg/dL或已有腎臟疾病患者血清肌酐＞2倍基線值）、ARDS、瀰漫性血管內凝血（DIC）。嚴重可導致患者死亡，因此對於嚴重感染時的經驗性治療該出手時就出手，當出現危及生命的嚴重感染時，不能明確是否為耐藥的金葡菌感染時需覆蓋MRSA經驗性治療。
關於抗菌藥物的合理使用，我們不僅要學會克制的減法，「重拳出擊」的加法也不能忘。金黃色葡萄球菌TSS病死率在3%~5%，化膿性鏈球菌TSS病死率＞40%，但如果能及時治療是可以完全治癒的。
如果能明確診斷，也能明確病原體是MSSA或MRSA可減少抗菌藥物的聯合。
表3 2種TSS治療方案
其實除了使用衛生棉條的女性，燒傷、昆蟲叮咬及術後感染也可能引起TSS，所以不分性別，男性和兒童也有可能患病。對於使用衛生棉條的小姐姐們來說也不必過度恐慌，隨著產品的改進，現已不常見其致病了。
參考資料：
[1] https://reference.medscape.com/viewarticle/832278_1
[2] CHINET雲數據
[3] 《ABX指南：感染性疾病診斷與治療（第2版）》
本文首發：醫學界呼吸頻道
本文分析作者：小布、孫丹雄、放蕩不羈藥匣子
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