▎藥明康德/報導
對光明的渴望與對黑暗的恐懼，似乎是人類與生俱來的本能。全球半數以上患者因白內障而致盲，手術是他們重獲光明的最大希望。中山眼科中心劉奕志教授，無疑是中國白內障手術體系的領軍人物之一。30餘年的外科生涯中，他帶領團隊每天平均為60-70位患者完成手術，至今已讓超過20萬例白內障患者重新擦亮視野與人生，他也因此被同行稱作「劉一刀」。
今日，第12屆「藥明康德生命化學研究獎」在北京揭曉，劉奕志教授憑藉創建新型白內障治療方法獲得傑出成就獎。30餘年來，他不僅開創了適合中國老年性白內障的微創超聲乳化核心技術，使國內百萬老年人口手術率提高9倍，復明率翻倍並接近100%；更歷經18年艱辛研究，推出了被《Nature Medicine》譽為年度全球突破性進展的嬰幼兒晶狀體幹細胞療法，成為再生醫學的重磅成果。讓我們走近劉奕志教授的團隊，了解他們攻克一個又一個白內障手術發展裡程碑的道路。
劉奕志教授1984年畢業於中山醫科大學臨床醫學系，1992年跟隨導師李紹珍院士開展白內障的診治與研究工作。至今從事白內障防治工作32年，現任中山眼科中心主任、亞太眼科學會常務理事，創建中國新型白內障防治體系；曾獲得何梁何利科技進步獎、中國青年科技獎等重要獎項。
晶狀體原位幹細胞療法：再生醫學神來之筆
針對嬰幼兒白內障患者的晶狀體幹細胞療法，可謂再生醫學應用於眼科疾病的畫龍點睛之筆。這神來之筆原本基於劉奕志教授超越時代的創意，而將這個細心大膽的想法最終應用於實踐，則耗費了整整18年。「過去很多人認為先天性白內障完全由遺傳因素決定，也很少有人想過利用晶狀體幹細胞原位再生，但我總希望能嘗試不一樣的手術方式。正是在長期晶狀體細胞實驗中，我們發現有的再生細胞透明，有的則異常渾濁。因此我認為即使是先天性白內障患兒，也不見得細胞與基因存在百分之百的致命缺陷，關鍵不在於『種子』，而在於『種子』成長的環境。」
「如果沒有無數次手術的臨床經驗，我恐怕也很難發現晶狀體具有幹細胞的再生潛力。過去數十年時間裡，我們發現老年人晶狀體再生能力很弱；而青少年尤其是嬰幼兒患者術後卻幾乎百分之百復發，還有可能引起繼發性青光眼和高度近視漂移，所以不能簡單粗暴地搬用老年白內障手術模式。而眼科界也一度認為青少年白內障復發是一種負面現象，巴不得在手術中儘量清除其原有晶狀體結構；但轉念一想，這不正說明了晶狀體幹細胞強大的再生能力嗎？尤其對於新陳代謝旺盛、生命力強大的嬰幼兒，是否有可能讓幹細胞從野生的雜亂無章式填充，變為正常生長並恢復基本視力呢？」
劉奕志教授團隊通過研究發現，晶狀體上皮幹細胞生成能力隨年齡增長而衰退，嬰幼兒晶狀體赤道部上皮幹細胞數量較多，可高表達眼部發育的關鍵因子Pax6和Bmi1，受外傷或手術刺激後能增殖。傳統手術過程破壞了晶狀體周邊的囊袋完整性，因此術後不規則、病理性、無功能的晶狀體再生組織，會破壞人工晶狀體居中和視軸區透明性，從而影響兒童的視功能發育。經過18年的艱辛探索，劉奕志教授團隊終於解決了手術中的兩個關鍵問題：正確定位每位患者眼部的幹細胞集中之處；營造良好的幹細胞構建和再生微環境。
「上世紀末，再生醫學和幹細胞研究還在起步階段，相關的手術設備和實驗條件也非常有限，因此項目進展歷經許多停頓與反覆。後來在基金支持下，我們不斷採納全球最新的基礎科研成果，終於認清了晶狀體幹細胞的機制。」至今該手術已成功在數百名先天性白內障患兒眼部實施，術後患兒一般6-8個月就能長出透明晶狀體，雖然較正常晶狀體略薄但具備基本視覺功能，且術後炎症、高眼壓等副反應發生率降低20倍以上。
▲劉奕志教授進行食蟹猴晶狀體幹細胞療法實驗
突破禁區：微創超聲乳化手術本地化+國際化
其實除了開拓性的最新再生醫學成果，劉奕志教授團隊也開創了國內老年性白內障手術的核心技術。作為眼球中唯一具有光線調節能力的雙面凸透鏡組織，晶狀體會因外傷、輻射、遺傳、老化等多種原因，發生代謝紊亂、蛋白質變性、渾濁，並從而導致白內障，而白內障也是世界三大致盲眼科疾病中（另兩種為青光眼、糖尿病並發眼病）發病率最高的。「因為人口基數大，中國、印度兩國白內障患者人數最多，其中主要還是老年患者。上世紀80年代初，中國白內障病人還無法進行手術，只能佩戴高達2千度的眼鏡。之後矽膠、丙烯酸製作的人工晶狀體相繼出現，但中國整體眼科手術水平還不高，全國每年因白內障患者超過40萬，而2萬眼科醫生完成的手術數量不足16萬。」
直到劉奕志教授開創出適合中國患者病理特點的「微創超聲乳化」手術體系，這種局面才有了根本改觀。1992年，他與導師李紹珍院士率先引進該技術；該手術關鍵過程是將患者自身晶狀體粉碎，再將人工晶狀體植入。海外手術患者多為早期病人，而中國許多患者發現並接受手術時已發展為晚期白內障。中外患者病理特點的差異，使該手術曾一度被視為國內手術禁區。劉奕志教授在多年臨床經驗之上，大膽嘗試全新手術切割手法，針對早期病人白內障為軟核、晚期病人為硬核的特點，開發出「原位分塊」刀法，不僅發表了中國學者原創的第一篇關於「微創超聲乳化」論文，更使全新手術方法在國內被廣泛採用。
「對於中國患者而言，該技術難點正是原有晶狀體硬核切割。西方模式將患者整塊晶狀體軟核進行粉碎，該模式可能傷害中國患者晶狀體硬核周邊的角膜等正常組織，造成嚴重併發症。於是我採用原位分塊法，將患者眼內的白內障晶狀體分塊切割，各個擊破式粉碎，可最大程度避免角膜傷害。」而「原位分塊」技術至今仍是中國微創白內障超聲乳化技術沿用的核心所在。
在這個基礎之上，劉奕志教授更積極探索該手術體系中關鍵技術的革命性突破。傳統微創手術粉碎患者原有晶狀體，採用儀器前後震動模式，但儀器只在向前震動時才能有效做功。如何才能更好地提升粉碎效率，並且減少患者的手術時間？劉奕志教授想到了將儀器震動模式從前後反覆改為左右反覆式震動。「這樣的話，儀器在左右震動時都可有效做功，不僅減少能耗和手術時間，更可減少患者眼球受到的震動和傷害。我們基於這個臨床需求設想，與醫療器械廠家合作，開發出了優秀的粉碎儀器，而今扭動旋轉吸核模式已被全球多數國家的醫院和廠家作為手術儀器採納。」
▲劉奕志教授團隊組織西藏白內障手術志願活動
培養外科生力軍，打造全球眼科醫學「火車頭」
談起醫學研究的艱辛歷程，劉奕志教授常常用好萊塢演員萊昂納多的經歷來鼓勵後輩。「萊昂納多在上世紀末因主演《鐵達尼號》而一夜成名，但直到2016年才獲得奧斯卡獎。『小李子』18年拼搏的起點與終點，與我們的『晶狀體幹細胞』項目幾乎重合。成功往往只屬於少數人，如果每個人都能輕易領悟的，不會是洞見；每個人都能輕易實現的，就是平常的項目。提出創意只是起點，還要證明它是有用的、真實的、有臨床價值的；你要願意去研究、想出研究的方法、向大眾呈現出成果，並且證明這個成果有足夠的價值。研發項目的每一步環環相扣，要看得到未來，更要承受得住挫折。」
劉奕志教授之所以重視給予年輕人足夠的機會和鼓勵，正是著眼於培養眼科和整個外科領域的生力軍。他發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的一篇最新論文寫道，目前只有5%的外科手術由35歲以下的年輕醫生主刀，因此未來應更加積極推進分級診療制度，讓全國醫療資源分配更高效，讓不同年齡層的臨床醫生最大程度提升能力水平。至今劉奕志教授團隊已培養40餘名研究生，有多人榮獲「傑青」、「優青」等稱號，並以我國重大致盲眼病為導向，搭建了多個國際化團隊平臺。
培養年輕人，其實只是劉奕志教授打造眼科臨床醫學「國家隊」、甚至引領全球眼科醫學「火車頭」計劃的一部分。中山眼科中心近年吸引亞太眼科（APAO）總部永久落戶在中山眼科中心，這是第一個總部設在中國大陸的國際醫學組織，包含亞洲19個國家的眼科學術組織。劉奕志教授希望未來中山眼科中心能夠創造更多衝金點，在眼科學不同領域實現多點領跑，打造有國際影響力的一流眼科中心。
對於眼科學和眼病外科手術未來的發展方向，劉奕志教授認為最關鍵的要點不局限於某項具體科技，而在於第一時間引入生命科學各個領域、甚至跨界科學的最新成果，並與臨床醫學緊密結合，從而產生具有革新性意義的創意和靈感，讓自己的科研團隊一直立於領先地位。「在沒有人看見的時候，你卻能夠描繪出一幅前景廣闊的藍圖，堅持下去做出成果，這就是臨床醫生和科學家能夠不斷為患者帶來新藥物、新療法的終極之道。」