乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，其中 HER2 陽性乳腺癌約佔所有乳腺癌病例的 20%- 25%。1月21日，國家藥品監督管理總局正式批准創新靶向藥物赫賽萊（T-DM1，英文商品名：Kadcyla，通用名：恩美曲妥珠單抗）單藥用於接受了紫杉烷類聯合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療後仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。作為全球首個獲批的單藥治療實體瘤的抗體藥物偶聯物（ADC），同時也是中國第一個HER2靶向ADC產品，赫賽萊成為我國HER2陽性乳腺癌患者在新輔助治療手術後仍有殘存病灶強化輔助治療的首選，讓這部分高危復發風險的患者離治癒更近了一步。
6月6日，2020中國乳腺癌精準診療雲峰會期間，赫賽萊中國上市會成功舉行。會議邀請來自國內外眾多乳腺疾病領域專家重走T-DM1的研發之路，探討KATHERINE模式下的Non-pCR治療策略，梳理HER2陽性早期乳腺癌治療模式的變革，論道治癒時代下的真實病例，致敬新時代的治癒引領者。
赫賽萊從發現到突破性療法的非凡之旅
羅氏集團醫學副總監宋春豔博士介紹了T-DM1的研發之路。T-DM1是將經典的抗HER2靶向藥物曲妥珠單抗與抑制微管聚集的化療藥物美坦新通過硫醚連接子連接而成，具有「生物飛彈」靶向腫瘤細胞的殺傷特點，可向HER2陽性癌細胞直接遞送強效化療藥物。也就是說，既可以充分發揮靶向藥物的作用，又能進行化療殺傷作用，並可同時避免健康組織受害。
多項臨床研究為T-DM1在HER2陽性乳腺癌中的應用提供了依據。III期EMILIA 研究發現T-DM1對比拉帕替尼+卡培他濱具有明顯優勢，基於此研究T-DM1獲得FDA批准用於治療之前接受過曲妥珠單抗和/或紫杉類化療失敗的HER2陽性乳腺癌患者。
III期研究KATHERINE研究顯示，對於術前新輔助治療後仍有殘留病灶的HER2陽性早期乳腺癌，T-DM1可以進一步降低50%的疾病復發及死亡風險。基於此研究，T-DM1輔助治療已在全球多個國家獲批，獲得FDA突破性療法認定。
在KATE2研究中，T-DM1+Atezolizumab治療既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類為基礎治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者，其中PD-L1陽性患者獲益更多（8.5 vs 4.1個月），初步證實了二者聯用的療效。
T-DM1為HER2陽性乳腺癌帶來了治療革新，關於T-DM1的很多研究還在進行中，相信在不久的將來，將會為乳腺癌患者提供更多的治療選擇。
T-DM1在乳腺癌中的臨床研發
KATHERINE模式下的Non-pCR治療策略
KATHERINE研究的全球PI休斯頓衛理公會癌症中心Charles E. Geyer教授帶來了KATHERINE的深度解讀及最新進展。儘管曲妥珠單抗改變了HER2陽性乳腺癌患者的臨床結局，但是HER2陽性早期乳腺癌患者輔助治療使用曲妥珠單抗，10年後仍有約25%的患者會出現復發轉移。新輔助治療使用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶治療後，也仍有約40-60%的患者未達到病理學完全緩解（pCR），而這類non-pCR患者5年內復發風險非常高。
KATHERINE是第一個針對新輔助治療手術後仍有殘存病灶的HER2陽性乳腺癌患者優化輔助治療的全球、多中心、III期研究，共納入了1486名新輔助治療期間接受含曲妥珠單抗和紫杉烷類化療，手術後仍有殘存病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者。隨機分組後，分別使用T-DM1 3.6mg/kg或曲妥珠單抗6mg/kg，每3周服用一次，總共完成14個周期。研究主要終點是無侵襲性疾病生存時間（iDFS），也就是從隨機分組到侵襲性乳腺癌復發或任何原因死亡的時間。次要終點包括無病生存期（DFS）和總生存期（OS）。
研究結果顯示，T-DM1組患者輔助治療後3年內，iDFS達到了88.3%，而曲妥珠單抗單藥組為77%，兩組絕對差異11.3%。KATHERINE研究也證實在使用T-DM1以後，無論ER陽性還是陰性，是否可手術，甚至腫瘤殘留很小的患者、小於1cm或者淋巴結陰性的患者，風險比HR為0.6，意味著對於新輔助治療手術後仍有殘存病灶的HER2陽性乳腺癌患者，在使用T-DM1治療後，能夠進一步降低50%的疾病復發及死亡風險,同時，我們知道，研究顯示，T-DM1治療組遠處復發絕對獲益為6.7%，具有顯著統計學意義，可以顯著降低遠處復發風險。
2020年ASCO上也公布了KATHERINE研究生物標誌物的最新分析結果，PIK3CA突變狀態、HER2表達、PD-L1表達等水平均不影響T-DM1的治療獲益。
HER2陽性早期乳腺癌治療模式變革
北京大學人民醫院王殊教授梳理了HER2陽性早期乳腺癌治療模式的變革。早期乳腺癌的治療目標是治癒，因此對於早期乳腺癌患者，應儘早採取有效、系統的治療方案，為患者提供治癒機會。
在赫賽汀前時代，HER2陽性乳腺癌曾被稱為最兇險的乳腺癌。而隨著HERA、BCIRG-006、NCCTG N9831、B31四大隨機對照研究十年隨訪顯示赫賽汀相較單純化療DFS和OS明顯提高，奠定了曲妥珠單抗在HER2陽性早期乳腺癌輔助治療的基石地位。
曲妥珠單抗改變了HER2陽性早期乳腺癌的自然病程，但仍有近30%患者將出現復發或死亡。即使升階治療後，淋巴結陽性及HR陰性仍是曲妥珠單抗為基礎輔助治療的「未愈之痛」。帕妥珠單抗是HER2二聚化抑制劑，是一種全新的靶向抗腫瘤藥物，APHINITY研究顯示，對於淋巴結陽性及HR陰性的高風險患者，妥妥雙靶強強聯合可以使ITT人群復發風險降低24%。從單靶到雙靶治療模式的轉變，為更多HER2陽性乳腺癌患者帶去治癒的希望。
而即使有了PH雙靶，乳腺癌患者抗HER2新輔助治療後，仍有30%-60%的患者被評估為有殘存病灶。這部分non-pCR患者的復發風險要比pCR患者高很多。KATHERINE研究是目前唯一一項針對抗HER2新輔助治療後仍有殘存病灶的乳腺癌患者強化輔助治療顯示出生存獲益的Ⅲ期研究。根據KATHERINE研究的最新結果，與曲妥珠單抗相比，使用T-DM1進行強化輔助治療，患者復發或死亡風險相對下降50%，T-DM1治療組的iDFS率較對照組絕對差異達到11.3%。無論既往HER2靶向治療如何，T-DM1的IDFS獲益一致。
在其他的T-DM1輔助治療研究中，ATEMPT研究顯示，TH組的3年DFS率為92.8%，而T-DM1組的3年DFS率達到了97.7%。在乳腺癌新輔助治療中，KRISTINE研究首次探索了用T-DM1聯合帕妥珠單抗方案來替代傳統化療方案聯合雙靶向治療的可行性，在淋巴結陽性患者和ITT 人群中，兩組患者的 IDFS 事件無顯著差異，但或為Chemo-free找到新的出路。
HER2陽性乳腺癌曾被稱為最兇險的乳腺癌，而如今，得益於乳腺癌綜合治療水平的提升，早期HER2陽性乳腺癌的治療已實現精準化和個體化，離臨床治癒的目標越來越近。
治癒時代下的實踐論道
實踐出真知，會議邀請七位專家就一例HER2+早期乳腺癌的治療策略進行MDT討論。該患者為絕經前HER2+右側乳腺浸潤性癌伴右腋窩淋巴結轉移性癌（cT2N1M0 IIB期），各位專家圍繞該患者是否需要進行新輔助治療和新輔助治療方案的選擇、病理診斷要點、術後輔助治療方案的選擇、ADC藥物的護理以及安全性管理等問題發表了自己的觀點。
該患者化療聯合雙靶進行新輔助治療後行右乳改良根治術，MP評分2級，根據KATHERINE研究結果予T-DM1強化輔助治療，同時輔以內分泌治療和放療，治療過程中的不良反應可觀可控。抗HER2治療是HER2陽性乳腺癌患者治療的基石，T-DM1是目前抗HER2新輔助治療後仍有殘存病灶的乳腺癌患者強化輔助治療的標準治療方案。
此外，HER2陽性乳腺癌的診治過程需要多學科團隊的合作，MDT討論對於準確把握病情，調整合理治療方案具有重要意義。
致敬：新時代治癒引領者
在乳腺癌治療的星光長河中，時代的引領者始終輝耀星瀚。他們不斷升級多學科多靶點診療模式，推動HER2陽性乳腺癌治療發展。在他們的引領下，KATHERINE研究誕生，讓更多有殘餘病灶的HER2陽性乳腺癌患者重新獲得治癒的機會。我們也要向臨床的踐行者致敬，他們護航廣大患者走向治癒之路。
作為新時代治癒的引領者之一，王樹森教授表示：KATHERINE研究結果明確告訴我們，對於新輔助治療後仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者，T-DM1可以進一步提高治癒率。基於此研究結果，T-DM1迅速在國外及中國獲批。隨著手術、放療等局部治療手段的完善，以及內分泌治療、靶向治療、化療等系統治療的快速發展，使得早期乳腺癌的治癒率不斷提高，T-DM1的獲批無疑會進一步提高HER2陽性乳腺癌患者的治癒率。
預見未萊，愈見希望
赫賽萊在中國的獲批揭開了HER2陽性乳腺癌靶向治療新的一頁。解放軍總醫院第五醫學中心江澤飛教授、重慶醫科大學附屬第一醫院任國勝教授、復旦大學附屬腫瘤醫院吳炅教授、復旦大學附屬腫瘤醫院胡夕春教授、羅氏製藥中國腫瘤第一事業部總經理錢巍共同開啟了赫賽萊的中國治癒之路。
赫賽萊上市啟動儀式
赫賽萊的獲批樹立了HER2陽性早期乳腺癌患者治癒之路的又一座裡程碑，讓更多抗HER2新輔助治療後仍有殘存病灶的乳腺癌患者獲得了治癒的機會。為HER而萊的赫賽萊必將不負使命，共愈高危之時，予她長久未來。