列剋星敦級航空母艦的出現，離不開1922年籤署的《華盛頓海軍條約》。列剋星敦級原本是美軍於1920年陸續開工的戰列巡洋艦，該級戰列巡洋艦亦是美國海軍首次建造戰列巡洋艦。1920年經過多次修改後確定設計方案，裝備8門雙聯裝16英寸（406毫米）火炮，航速33節，設計排水量35000噸。計劃建造6艘。按照1922年籤訂的華盛頓海軍條約規定，世界各大海軍強國都必須根據條約限制本國所擁有的戰列艦數量與火炮口徑，而籤署該條約的底線是，五個籤署國（美國，英國，法國，義大利和日本）在建的所有主力艦都必須取消建造並將其報廢。
對於戰列巡洋艦，其中包括美國的列剋星敦級，日本的天城級戰列巡洋艦。對於美國海軍來說，如果它按照該條約放棄所有六艘列剋星敦級，則將損失至少1340萬美元，但條約準許美國利用規定必須廢棄的軍艦船體改裝兩艘3萬3千噸級航空母艦。美國因此於7月1日下令將其改建為航空母艦（日本的赤城號與加賀號亦有相似命運）將停建的列剋星敦級中進度最快的列剋星敦號和薩拉託加號改建成航空母艦。原設計中的4座雙管16英寸（406毫米）主炮、裝甲、彈藥庫等被移除，排水量減低了8,500噸。舷側的裝甲被保留、而甲板裝甲則被強化。龍骨的大體結構與及水下防護並未更改。兩艦皆於1927年完工，列剋星敦級是當時世界上最大的航空母艦，它們擁有當時世界上最長的飛行甲板，並且在此後的18年中一直穩居世界上最大航空母艦的地位。其採用封閉艦首，單層機庫，全通式飛行甲板長達271米，島式艦橋與巨大而扁平的煙囪設在右舷。4座雙聯裝203毫米口徑火炮分別裝在上層建築前後，用於打擊水面目標。列剋星敦級的防護裝甲與巡洋艦相當，起初艦上亦裝有起重機，可回收水上飛機及飛船，戰時則可被改為防空炮。機庫最初設計可容納120架飛機，但後來卻只能容納90架。該艦裝有16臺主鍋爐，採用渦輪-電力推進器，最大功率可達135240千瓦，列剋星敦級亦曾是世界上功率最大的艦船。有例為證：1930年1月，列剋星敦號亦曾為華盛頓州塔科馬市的10萬居民供電一個月。由於當地冬季嚴重乾旱，水力發電中斷，美軍將列剋星敦號龐大功率的蒸汽輪機接通岸上的電纜，成為臨時「發電廠」。總共供電425萬千瓦時。列剋星敦級亦為美國提供了許多寶貴的使用航空母艦的經驗。
1941年的大部分時間裡，列剋星敦號待在夏威夷進行演習。當1941年12月7日珍珠港事件發生時，她正作為第12特混艦隊中的一員（TaskForce 12）執行運載飛機，支援中途島的任務。在受到珍珠港遇襲的消息後，列剋星敦號隨即派出偵察機搜索日軍，並與企業號（CV-6）前往瓦胡島西南進行防禦，在12月13日返回珍珠港。次日，美軍打算派列剋星敦號突襲賈盧伊特環礁上的日軍，以減輕威克島方向的壓力，但計劃在20日就被更改成直接增援威克島。23日，威克島淪陷，兩艘航母於27日返回珍珠港。
列剋星敦號很快加入了由威爾森·布朗（Wilson Brown）中將指揮的第11特混艦隊（Task Force 11），並擔任旗艦。列剋星敦號在珊瑚海巡航至3月6日。當日她與約克城號編成特混艦隊，前往突襲歐文斯坦利山脈，並於3月10日將薩拉毛亞及萊城的日軍運輸補給徹底摧毀。稍後列剋星敦號返回珍珠港，於3月26日抵達。
4月15日，以列剋星敦號為首的特混艦隊準備再度出擊。在這段期間裡，列剋星敦號上的8英寸（203毫米）火炮被移除，改為裝上四聯裝1.1英寸（27mm）防空炮。她於5月1日加入第17特混艦隊，與約克城號前往珊瑚海，以阻止日軍向澳大利亞及紐西蘭擴張的腳步。爾後便因此爆發了珊瑚海海戰。日本寄希望於組建1個環形防線（所謂「絕對國防圈」），意圖以漸減迎擊的消耗戰來應對盟軍的反擊。為了加強在南太平洋的防禦範圍，在戰爭爆發後不久，日本海軍軍令部的參謀部提出了入侵澳洲的計劃，與此呼應，3月12日時任日本內閣首相及陸軍大臣東條英機稱：「澳洲和紐西蘭正受到日軍的威脅，它們應該知道任何反抗都是枉然的，如澳洲政府仍堅決不改變對日本的態度，它將遭受與荷屬東印度同樣的命運。」日本決定攻佔莫爾茲比港（在紐幾內亞）和圖拉吉（東南部索羅門群島）。這一計劃被稱為「Mo行動」，進攻艦隊包括兩艘艦隊航母（瑞鶴號和翔鶴號）和一艘輕型航母（祥鳳號），為入侵部隊提供空中掩護。這支艦隊由日本海軍上將井上成美領導。
該計劃要求從海上發動進攻，5月10日攻佔莫爾茲比港，計劃也提到要在5月2-3日佔領圖拉吉島，在此地針對同盟國在南太平洋的存在建立水上飛機基地，為偵察機提供支持。在完成MO作戰後，海軍將發起RY作戰，利用MO作戰後的戰艦15日攻佔諾魯島和大洋島，以奪取島上的磷酸鹽礦產，此外還計劃了FS作戰，在MO和RY作戰結束後佔領斐濟、薩摩亞和新喀裡多尼亞。但在薩拉馬瓦-萊城的作戰中，日軍3月在紐幾內亞地區受到盟軍陸基及艦載飛機的襲擊，蒙受了相當的損失，井上遂請求聯合艦隊為MO作戰部隊提供空中支援。其中尤其讓井上憂心忡忡的是盟軍駐紮在澳洲湯斯維爾和庫克敦的轟炸機，那些基地遠在日軍自己駐紮在拉包爾和萊城的轟炸機的航程之外。與此同時日本聯合艦隊司令山本五十六大將正在策劃在中太平洋的中途島發動一場大戰，以引誘躲過了珍珠港偷襲而依舊完好無損的美軍航母出擊，圖謀一戰定勝負。美國通過情報部門得知了該計劃，遂派出兩支航母特混艦隊以及一支美澳聯合艦隊迎擊進犯的日軍。
4月29日，尼米茲下令4艘艦隊航母以及輔助艦艇趕赴珊瑚海，弗萊徹麾下的第17特混艦隊（下簡稱TF17）早已經在南太平洋，包括約克城號，還有擔任護衛任務的3艘巡洋艦阿斯託裡亞號、切斯特號、波特蘭號，和4艘驅逐艦，以及1個由2艘油船（尼奧肖號、蒂珀卡努號）和2艘驅逐艦組成的補給船隊，4月27日離開湯加塔布島駛向珊瑚海。奧伯利·費奇海軍少將指揮的第11特混艦隊（下簡稱TF11）在斐濟和新喀裡多尼亞之間，下轄列剋星敦號以及2艘巡洋艦（明尼阿波利斯號、紐奧良號）、5艘驅逐艦（菲爾普斯號、杜威號、埃爾文號和莫納乾號）。威廉·哈爾西海軍中將的第16特混艦隊（下簡稱TF16）包括企業號和大黃蜂號，剛剛完成杜立特空襲的任務而回到中太平洋的珍珠港；雖然TF16立即出發，但終究沒能趕上戰鬥。尼米茲下令在哈爾西趕到之前，由弗萊徹代行指揮。雖然珊瑚海是在麥克阿瑟的指揮區域，但弗萊徹和哈爾西在此地區依舊向尼米茲匯報，而沒有向麥克阿瑟匯報。
另一方面，日本根據截獲的情報認為TF16回到珍珠港後中太平洋就只有1艘美軍航母，但日本並不知道最後1艘航母的所在，但直到MO作戰已經全面展開，才發現美軍這艘航母已經出動。
在4月底，日軍潛艇呂33和呂34對預定的登陸區域進行了偵察。這兩艘船探查了羅塞爾島，德博因群島的錨地，喬馬德海峽，以及從東面進入莫爾茲比港的航路，一路上都沒有發現盟軍的船隻，遂分別於4月23、24日回到了拉包爾。
高木武雄海軍少將的MO機動部隊於5月1日從位於特魯克的基地出發，以妙高號重巡洋艦為旗艦，除了第五戰隊兩艘重巡（妙高號、羽黑號）外，還有原忠一海軍少將的的兩艘大型航母（翔鶴、瑞鶴，旗艦瑞鶴），4艘驅逐艦（有明號、夕暮號、白露號、時雨號）。機動部隊將位於所有部隊的最東側，進入瓜達爾卡納爾島（簡稱瓜島）以南的珊瑚海，為攻略部隊提供空中支援，消滅莫爾茲比港的空中力量，並且一俟盟軍的海上力量進入珊瑚海即將其殲滅之。
機動部隊在路途中曾經嘗試往拉包爾運送9架戰鬥機，但由於天氣惡劣，兩次嘗試均告失敗，戰鬥機被迫返回航母，其中更有一架零戰墜海。為了不耽誤MO作戰，高木放棄了運送戰鬥機的計劃，而是前往索羅門群島加油。
日軍為了對盟軍的艦隊動向提供早期預警，還派出了潛艇伊22、伊24、伊28、伊29，在瓜島西南建立警戒線。但弗萊徹的艦隊在日軍潛艇就位前就進入了珊瑚海，因此日軍對其行動並不知曉。日軍另有一艘潛艇伊21在努美阿附近警戒，5月2日遭到約克城的飛機的攻擊。但伊21毫髮無損，而且渾然不知自己曾經受到過攻擊。努美阿附近另外還有一艘日軍潛艇伊27在警戒。呂33、呂34則被派去封鎖莫爾茲比港，這兩艘潛艇5月5日就位。日軍潛艇在戰鬥中無一與其他盟軍艦艇交火。至於盟軍，5月2日弗萊徹曾經派出驅逐艦安德森號和希姆斯號尋找日軍潛艇，兩艦3日早上返回，一無所獲。
盟軍方面，5月1日TF17與TF11在新喀裡多尼亞西北約300海裡（560千米）處會合。弗萊徹立即讓兩支艦隊加油。TF17次日即完成加油，但TF11回報加油要持續到5月4日。弗萊徹遂命令TF17駛向路易西亞德群島，而TF11在加油完成後與正從雪梨和努美阿趕來的特混艦隊44會合。TF44（以下簡稱TF44）是一支美澳聯合編成的艦隊，歸屬於麥克阿瑟旗下，由約翰·克雷斯海軍少將指揮，包括澳大利亞巡洋艦澳大利亞號、霍巴特號，美國巡洋艦芝加哥號，以及3艘驅逐艦（帕金斯號、沃克號和法拉格特號）。
在五月六日，美軍取得了巨大戰果--來自列剋星敦的SBD機隊在發現了祥鳳號後，率先出擊，命中祥鳳兩枚450千克炸彈和5枚魚雷，造成了嚴重損傷。後續趕來的來自約克城號的機隊繼續攻擊。在來自約克城號的SBD機隊抵達35分鐘後，祥鳳號航空母艦沉沒。在這一天，美日雙方艦隊剛好處於互相攻擊範圍的邊緣，但由於技術原因，雙方都沒有發現對方，錯失了先發制人的最佳時機。
5月8日，珊瑚海上的兩軍都已準備完畢。日機動部隊現在還有96架可用的作戰飛機，包括38架戰鬥機、33架俯衝轟炸機和25架魚雷機，而他們的對手則擁有更多的戰機—此時美軍可用的作戰飛機有117架，其中戰鬥機有31架，SBD型俯衝轟炸機65架，TBD型魚雷機21架；美軍的戰鬥機數量略少於日軍的戰鬥機數量，同時從質量上來說，日軍的A6M「零」式戰鬥機的機動性能也優於美軍的F4F「野貓」戰鬥機，但美軍擁有更多的俯衝轟炸機。
5月8日8時15分，美軍偵察機發現日機動艦隊：由「翔鶴」號和「瑞鶴」號為核心的日機動艦隊正在沒艦隊東北約175海裡的方向以每小時25海裡的速度向南行駛，但僅僅在幾分鐘後，美軍就從無線電臺收到了日軍的報告，顯然他們也發現了美軍艦隊。美軍隨後起飛了15架戰鬥機、46架SBD型俯衝轟炸機和所有的21架TBD型魚雷機，總計82架飛機浩浩蕩蕩的撲向了日軍艦隊；不久後，來自約克城號上的機隊發現了日軍的兩艘航母，它們正在向東南方向行駛，相隔8英裡作業，各由兩艘巡洋艦和若干驅逐艦護航。此時，「翔鶴」號趁著美機做判斷的時間，出動了更多的戰鬥機，而「瑞鶴」號則躲入正下著暴風雨的附近海域，首次進攻的美軍亂了陣腳。SBD型俯衝轟炸機和TBD型魚雷機被「零」式戰鬥機衝散，只有兩枚炸彈命中了「翔鶴」號，其飛行甲板因燃油洩漏而起火。
十多分鐘後，來自列剋星敦號的機隊趕赴戰場，但列剋星敦號的機隊僅有一發炸彈命中「翔鶴」號，負責掩護的3架戰鬥機被擊落。
10:55分，列剋星敦的CXAM-1雷達偵測到了68海裡（126千米）以外日機來襲，並引導9架F4F戰鬥機起飛攔截。美國人對日本魚雷機的高度嚴重低估，其中6架戰鬥機防守在比敵機實際高度低得多的位置，使得日機從其頭上飛過，未能成功攔截。14架日機對列剋星敦號發起了攻擊，還有4架選擇了約克城號為目標。11:20分列剋星敦號命中兩枚九一式魚雷命中列剋星敦號：第一枚卡在了左舷的航空燃油儲存槽中，汽油蒸汽遂瀰漫於各艙室，此時無人發覺；第二枚命中左舷主水管，使得前部3個鍋爐艙水壓降低，迫使艙內的鍋爐停機。列剋星敦號被兩枚命中以及數發近失彈命中，並且造成了火災。列剋星敦號上的損管隊奮力撲滅了大火，讓該艦重新恢復運作。12:47分，一臺沒有人注意到的電動機產生的火花，點燃了瀰漫在艦中控制室的汽油蒸汽，引發了大爆炸，燃起了大火，25人喪生。14:42分，艦上發生了第二次爆炸，造成了另一場大火。第三次爆炸發生在15:25分到15:38分之間，船員報告火勢已經無法控制。17:07分，列剋星敦號船員開始棄艦。在所有乘員撤離後，驅逐艦菲爾普斯號19:15分對著烈焰中的列剋星敦號發射5枚魚雷。列剋星敦最終於19:52分沉沒。
雙方在戰鬥後都宣稱自己取得了勝利。單就擊沉艦艇而論，日軍取得了戰術上的勝利：日本人擊沉了一艘艦隊航母、一艘給油船以及一艘驅逐艦，總噸位42,497噸；代價是一艘輕型航母、一艘驅逐艦和幾艘小型艦艇，總計119,000噸。單單列剋星敦號的沉沒，就意味著美軍喪失了在太平洋戰場上25%的航母數量。但在戰略層面上，盟軍取得了本次戰鬥的勝利。日軍從海上進攻莫爾茲比港的計劃被盟軍挫敗，減輕了日軍對美國和澳大利亞之間的海上運輸線路的威脅。雖然約克城號從戰場上撤退後，美國人將該地區拱手讓給了對手，但日軍已經被迫中止了原本的作戰計劃。
珊瑚海海戰其中一個最顯著的影響要數「翔鶴」號和「瑞鶴」號缺席了隨後展開的中途島之戰。山本原定計劃要將「翔鶴」號和「瑞鶴」號投入到對美軍航母的戰鬥中去，把「祥鳳」號用來支援日軍對中途島的地面進攻。日本人以為自己擊沉了兩艘美國航母，但美軍依然還擁有兩艘航母企業號和大黃蜂號，可以用這兩艘航母來防衛中途島。美軍航母的載機數量普遍比日軍航母要多，再加上中途島的陸基飛機，在即將發動的戰役中聯合艦隊在飛機數量這一項上依然不能佔據絕對優勢。而實際上日本人在中途島將會遇到3艘美國航母：約克城號儘管在珊瑚海一役受創，但其憑藉著美國強悍的工業能力，在接受了緊急維修後，再度披掛上陣。並在中途島之戰之時，重創了其中的兩艘日本航母。