T細胞免疫球蛋白粘液素3（TIM3）最早被發現於2002年，是TIM家族免疫調節蛋白的成員。TIM3因其與自身免疫和癌症中免疫反應的調節相關而備受關注。近年來，對於TIM3抑制劑的開發也在穩步進行中，以期能夠解決現有免疫檢查點抑制劑響應率低及耐藥的問題。
TIM3在腫瘤微環境中的免疫抑制作用
TIM3最初被認為是一種在能產生幹擾素-γ的CD4+和CD8+T細胞上表達的受體，隨後在許多其他類型的細胞中也發現了TIM3的表達，包括調節性（Treg）T細胞、髓細胞、自然殺傷細胞和肥大細胞。因此，TIM3靶向治療可能通過作用於多種細胞類型來調節免疫反應。
TIM3在腫瘤微環境中可以通過抑制T輔助細胞（Th1和Th17）、誘導CD8+T細胞耗竭 、促進Treg細胞成為高度免疫抑制的細胞群、促進具有強大的T細胞免疫反應抑制功能的骨髓來源的抑制性細胞（MDSCs）大量擴增、促進固有免疫抑制以及腫瘤免疫逃逸等途徑發揮免疫抑制作用。
對於TIM3在非T細胞白細胞中的具體作用，總結如下表所示：
TIM3阻斷療法的臨床研究進展
在臨床前模型中，TIM3和PD1的共同阻斷治療優於單藥治療，可改善晚期癌症患者的抗腫瘤T細胞反應，並可導致腫瘤消退。
近期，多項單獨的TIM3阻斷療法或與其它療法聯用的臨床試驗已在開展中（其中一項為針對PD-1與TIM3設計的雙特異性抗體的臨床試驗），涉及腫瘤類型包括多種晚期惡性腫瘤，例如急性髓細胞性白血病（AML）、淋巴瘤、肝癌、非小細胞肺癌等，總結如下圖所示：
（圖片來源於參考文獻2）
TSR-022是首個公布試驗數據的抗TIM3藥物，這是一種由Tesaro公司開發的人源化的抗TIM3 IgG4抗體。使用TSR-022進行單藥治療，使31例患者達到了疾病穩定（SD），1例平滑肌肉瘤患者出現部分反應（PR），並且未觀察到劑量限制毒性。
TSR-022單藥的有效性為後續與PD-1抗體的聯合治療打開了希望之門。在202例PD-1/PD-L1抗體難治的非小細胞肺癌患者中，與固定劑量的TSR-042（一種PD-1抗體）聯合使用的情況下，隨著TSR-022的劑量增加其顯示出的臨床活性也在增加（體現在SD或PR患者的比例上）。最重要的是，這種組合療法的耐受性也較好，未觀察到劑量限制毒性。
近期，禮來公司的TIM3阻斷抗體LY3321367與諾華公司的抗TIM3抗體MGB453均被報導已成功通過了I期臨床試驗。與臨床前模型相一致的是，TIM3和PD1的共同阻斷治療優於單藥治療。
現有的這些數據表明TIM3確實是一種「檢查點」受體，抑制TIM3可以增強PD-1阻斷劑的抗腫瘤作用，有望成為PD-1阻斷療法的下一個實力搭檔，為腫瘤患者帶去更多的治療選擇和希望。也期待後續這些正在開展的臨床試驗能給我們帶來更多的好消息。
參考文獻：
[1] 陶景蓮, 李麗娟, 邵宗鴻. TIM3在腫瘤微環境中作用的研究進展[J]. 中國免疫學雜誌, 2016, 32(7):1070-1073.
[2] Wolf Y, Anderson A C, Kuchroo V K. TIM3 comes of age as an inhibitory receptor[J]. Nature Reviews Immunology, 2019: 1-13.