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高比例的人類癌症在RAS中具有功能性突變，導致了免疫抑制腫瘤微環境，激活了癌細胞增殖、生存和轉移所必需的信號通路，驅動惡性腫瘤的發生發展[1][2]。美國南阿拉巴馬大學Gary A. Piazza教授在MedComm上發表綜述文章，總結了RAS基因與癌症進程和治療，抗腫瘤免疫，以及腫瘤微環境的相互關係，尤其強調了靶向RAS的抑制劑對增強或擴展免疫檢查點療法抗癌活性的巨大潛力[3]。本文第一作者為南阿拉巴馬大學的Antonio B. Ward，通訊作者為南阿拉巴馬大學Gary A. Piazza教授。
大約30%的人類癌症的RAS基因中存在功能獲得性突變，激活RAS信號通路，包括RAS絲裂原激活的蛋白激酶途徑，促進癌細胞的增殖和轉移；RAS驅動的腫瘤發生過程中還增加程序性細胞死亡配體-1（PD-L1），減少向T淋巴細胞呈遞抗原的MHC（Major histocompatibility complex）分子，以及改變促進免疫抑制細胞如調節性T細胞等細胞分化和積累的細胞因子的表達。這些變化共同導致了一個免疫抑制的腫瘤微環境（TME），阻礙T細胞的激活和浸潤，促進腫瘤細胞的生長和轉移。因此，RAS抑制劑有著削弱癌細胞的免疫逃逸，增強抗腫瘤免疫應答，改善RAS驅動癌症患者的生存率的潛力[4]。
RAS驅動的癌症通常表現為癌細胞表面的免疫檢查點分子增加，這些分子結合TME免疫細胞上的同源受體，包括CD4輔助性T細胞和CD8細胞毒性T細胞，以及自然殺傷（NK）細胞，導致其功能衰竭和殺傷癌細胞的能力下降。同時MHC分子減少，免疫檢查點分子PD-L1和B7-H3高水平表達，這將有助於腫瘤細胞免疫逃避。PD-L1和B7-H3在RAS信號調控的癌細胞免疫逃避中起到重要作用，激活的RAS信號通路能通過TTP作用增加mRNA穩定性，提高PD-L1和B7-H3水平（圖1）。
圖1 癌基因RAS信號促進腫瘤細胞免疫逃避
缺乏浸潤性T細胞的腫瘤，如RAS驅動的腫瘤，具有高水平的免疫檢查點抑制蛋白（如PD-L1和B7H3），對目前的癌症治療方法反應不佳。抑制癌基因RAS信號可以創造一種對免疫檢查點抑制或免疫治療高度敏感的腫瘤微環境。RAS抑制劑有可能通過抑制RAS-MAPK信號通路來刺激免疫系統的潛力，從而降低癌細胞表面PD-L1 和B7-H3的表達，以利於T細胞的抗腫瘤活性（圖2）。
圖2 抑制癌基因RAS信號提高抗腫瘤免疫
檢查點免疫療法有助於免疫系統抑制腫瘤的發生，已成為治療難治性癌症的一種有前途的新方法。RAS基因的功能獲得性突變是導致人類惡性腫瘤發生的最常見的突變之一，RAS驅動的癌症因對化療或放療等癌症治療方法沒有反應，通常是致命的。儘管免疫檢查點治療越來越成功，RAS驅動的癌症患者臨床治療結果並不理想。因此作者認為，結合小分子靶向治療，特別是結合pan-RAS抑制劑的免疫檢查點治療，可能對廣泛的RAS驅動癌症產生更大的療效。
參考文獻：
[1] Prior IA, Lewis PD, Mattos C. A comprehensive survey of RAS mutations in cancer.Cancer Res. 2012; 72(10): 2457-2467.
[2] Downward J. Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy.Nat Rev Cancer. 2003; 3(1): 11-22.
[3] Ward AB, Keeton AB, Chen X, et al. Enhancing anticancer activity of checkpoint immunotherapy by targeting RAS.MedComm. 2020; 1-8. https://doi.org/10.1002/mco2.10
[4] Mattox TE, Chen X, Maxuitenko YY, Keeton AB, Piazza GA. Exploiting RAS nucleotide cycling as a strategy for drugging RAS driven cancers.Int J Mol Sci. 2020; 21(1): 141.
引用本文：
Ward AB, Keeton AB, Chen X, et al. Enhancing anticancer activity of checkpoint immunotherapy by targeting RAS. MedComm. 2020; 1-8. https://doi.org/10.1002/mco2.10