原創 Baleno 醫學界內分泌頻道
經歷過妊娠糖尿病的孩子說話真的會更晚，看來還是要重視起來好好治！
本文提要：
背景：孕婦血糖往上飆，孩子身體不會好！
治療：試試地特胰島素，療效不比其他差！
隨訪：不僅生娃問題大，寶寶還會不說話！
一
孕婦血糖往上飆，孩子身體不會好！
2019年有2040萬名新生兒是浸在「糖水」裡長大的，這些經歷過妊娠期高血糖或妊娠糖尿病（GDM）的新生兒卻沒有因為泡在「糖水」裡而感到特別甜蜜，反而要面對種種健康風險[1]。
圖 1.1 世界妊娠高血糖流行地圖
在出生之前，這些胎兒要面對自然流產、先天畸形、胎兒死亡的風險，媽媽也更容易出現先兆子癇等妊娠併發症。在出生時，「糖水」裡泡大的、碩大的身體又可能成為自己出生的攔路虎。即使順利出生，新生兒低血糖症、高膽紅素血症和新生兒呼吸窘迫症候群等一系列疾病的風險也隨之增加[2]。
改善生活方式是治療GDM最主要的手段之一，這就足以治癒不少GDM。不過，如果在改變了生活方式之後，血糖依然居高不下，那就應該接受胰島素治療。
目前，尚無證據表明人胰島素會穿過胎盤，但到了真正要用的時候卻還沒有定論。由於缺乏相關證據，Cochrane系統回顧並沒有推薦任何一種針對GDM的胰島素治療[2]。因此，比較各種不同胰島素的研究對臨床的治療具有相當價值。
除了對妊娠和出生有影響，GDM給孩子和家庭帶來的影響是一直存在的。母親未來患2型糖尿病的風險會增加，孩子的肥胖、高血壓和2型糖尿病等代謝性疾病的風險也會應聲上漲，甚至可能進一步影響到未來的運動和精神發育，孩子開口說話可能都比別人遲一步[2]。人們不僅應該評估圍產期的結局，GDM後代的長期隨訪結果也值得人們關注。
圖 1.2 我可能是在糖水裡孵出的鵝
在2020年歐洲糖尿病研究協會年會（EASD 2020）上有兩項研究分別回應了這兩種需要。
來自丹麥哥本哈根大學的研究，比較了地特胰島素和其他胰島素治療孕前糖尿病孕婦對其圍產期結局的影響，發現可能差異不大[3]；而來自捷克馬薩裡克大學的研究，通過5年的長期隨訪，發現GDM可能會影響到後代的精神運動發育[4]。
二
試試地特胰島素，療效不比其他差！
圖 2.1 主持研究的Elisabeth Mathiesen教授
演講一開始，來自丹麥哥本哈根大學的Elisabeth Mathiesen教授就給出了三張十分驚悚的照片——這三名新生兒的先天畸形均與糖尿病有關。懷孕前患有糖尿病的女性在妊娠之後可能需要面對多種嚴重的妊娠相關併發症，包括孩子先天畸形、圍產期和新生兒的死亡。然而，有關胰島素類似物，地特胰島素（insulin detemir）的使用對於這些妊娠結局的研究有限。此次要介紹的EVOLVE研究，旨在比較孕婦使用地特胰島素和其他基礎胰島素對新生兒嚴重先天畸形及圍產期或新生兒死亡風險的影響。
圖 2.2 新生兒GDM相關先天畸形
這項前瞻性、非幹預性、多中心研究納入了來自17個國家、92個中心的1457名患有1型/2型糖尿病的孕婦。女性在孕16周前被納入研究，其中86%的參與者患有1型糖尿病，孕婦的平均年齡為31歲，平均體重指數（BMI）為26kg/m2，平均HbA1c為7.1％。
在隨後的妊娠期間，女性會定期接受檢查，在產時、產後1個月及產後1年接受隨訪。研究主要關注妊娠≥22周的孕婦中出現嚴重先天畸形、圍產期或新生兒死亡的風險，同時早期流產及嚴重先天畸形相關的人工流產也會被記錄下來。
圖 2.3 研究的流程圖
研究納入的孕婦中，727人在妊娠期間使用了地特胰島素，730人在妊娠期間使用了其他基礎胰島素製品。兩組孕婦的基線情況沒有顯著差異，在使用其他胰島素的孕婦中81.4%使用的是甘精胰島素（insulin glargine），13.0%使用了中性魚精蛋白鋅胰島素（NPH insulin），5.5%使用了德谷胰島素（insulin degludec）。兩組中分別有98.2%和97.7%的參與者使用餐前胰島素 （bolus insulin），分別有5.0%和4.4%的參與者使用二甲雙胍。
圖 2.4 孕婦的基線情況沒有顯著的差異
圖 2.5 使用不同胰島素對結果沒有影響
結果發現，兩組間的嚴重先天畸形（2.2% vs. 2.5%，差異-0.003，95%CI -0.020～0.013）、圍產期死亡（0.8% vs. 1.8%，差異 -0.009，95%CI -0.032~0.002）、新生兒死亡（2.2% vs. 2.5%，差異 0.001，95%CI -0.001~0.004）的風險並沒有明顯差異。研究人員認為，在孕前就患有糖尿病的女性中，地特胰島素和其他基礎胰島素相比並不會增加重先天畸形、圍產期或新生兒死亡的風險。
圖 2.6 該環節的演講者都積極參與了討論
在隨後的討論環節中，研究人員回應了主持人的問題，對亞組分析的結果進行了介紹。研究人員表示，雖然亞組分析的結果中沒有納入BMI，但在深入分析糖尿病相關的不良結局的時候，會評估BMI的預測效果。進一步分組後的分析結果顯示，使用地特胰島素的孕婦與使用甘精胰島素的孕婦相比，兩者間的結局也沒有發現顯著差異。研究人員也很想直接比較重組人胰島素（NPH）與地特胰島素的效果，但由於使用NPH胰島素的孕婦太少，所以沒能實現。研究最終還是要指導臨床，在選擇具體的胰島素時，研究人員指出，她們會首先考慮安全性。
三
不僅生娃問題大，寶寶還會不說話！
來自捷克馬薩裡克大學病理生理學系的Vendula Bartakova教授指出，GDM對母親和孩子都是一個重要的疾病危險因素。就短期而言，GDM會增加圍產期各種疾病的發病率和死亡率；而將目光放得更長遠之後會發現，母親產後糖尿病風險和新生兒的發育可能都會受到影響。
目前，研究主要關注的都是圍產期或產後併發症，很少有研究前瞻性地分析經歷過GDM的孩子，在未來發育過程中的體態、發育異常和其他疾病的發病風險。
圖 3.1 主持研究的Vendula Bartakova教授
這項研究在2011-2013年期間，前瞻性地納入了捷克布爾諾糖尿病中心的89對母嬰，依據國際妊娠合併糖尿病研究組織（IDPSG）制定的標準診斷，其中26名母親在懷孕期間患有GDM，而餘下的63名母親則沒有患上GDM。這些母親分別在2017年和2019年接受電子問卷的隨訪調查。研究人員對圍產期數據包括新生兒體重、分娩時長、誘導分娩、助產、剖宮產、Apgar評分、臍帶血pH等進行分析，同時充分地記錄了孩子成長期間的身體測量資料和運動精神發育情況。
圖 3.2 GDM孕婦更胖、更多吸菸
圖 3.3 GDM孕婦生產後的併發症更多
在被診斷為GDM的孕婦中，BMI水平更高（24.4 vs. 22.6kg/m2；p=0.019），肥胖比例更高（23.1% vs. 9.5%），吸菸或曾經吸菸的比例也更高（28.6% vs. 7.8%; p=0.012），同時生產後的併發症也更多（11.1% vs. 0%；p=0.019）。
在孩子的發育情況上，患有GDM孕婦的後代在12個月大時還不說話的比例更高（16.7% vs. 1.9%；p=0.015），在18個月時還不會連詞成句的比例也更高（45.8% vs. 17.3%；p=0.009），提示GDM可能會影響後代的語言能力發育。
更為長期的結果顯示，患有GDM孕婦的後代在5歲時的精神神經發育異常比例更高（8.3% vs. 0%；p=0.048），在學前測試中表現欠佳的也更多（8.3% vs. 0%；p=0.048），還更容易生病住院（62.5% vs. 23.9%；p=0.022）。
研究同時也分析了肥胖對於母嬰的影響，發現肥胖孕婦的後代在12個月大時還不說話的比例更高（45.5% vs. 19.2%；p=0.034），在5歲時體重過重更多（p=0.04）。
圖 3.4 GDM孕婦後代說話更晚
圖 3.5 GDM孕婦後代神經運動發育更慢
圖 3.6 GDM孕婦後代更容易生病
研究人員指出，GDM可能會影響後代的語言能力和運動能力，而母親肥胖則會導致孩子更肥胖，語言能力更差。不過，這些結果都還需要更長期的隨訪和更大規模的研究來驗證。這一環節的主持人、來自維也納醫科大學的糖尿病專家Alexandra Kautzky-Willer教授在聽完這項演講後表示對這項研究未來的更多結果非常感興趣。不過，討論環節由於技術原因未能成功進行。
參考文獻：
[1] International Diabetes Federation.IDF DIABETESATLAS,9th edition 2019. Assessed at:https://www.diabetesatlas.org/en/on2020-09-23.
[2] American Diabetes Association.14.Management of Diabetes in Pregnancy: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. DiabetesCare. 2019 Jan; 42(Suppl 1):S165-S172. doi: 10.2337/dc19-S014.
[3] 85 - Risk of major congenital malformations, perinatal or neonatal death with insulindetemir vs other basal insulins in pregnant women with pre-existing diabetes:EVOLVE study.EASD 2020.September 23, 2020,10:15 AM - 10:30 AM. Avaliable via https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9143/presentation/496 on 2020-09-24.
[4] 90-Offspring of women with gestational diabetes:a 5 year follow-up.EASD 2020.September 23,2020,11:30 AM-11:45 AM.Avaliable via https://www. abstractsonline .com/pp8/#!/9143/presentation/499 on2020-09-24.
本文首發丨醫學界內分泌頻道
本文作者丨Baleno
審核 | 主治醫師 徐乃佳
責任編輯丨泡芙
版權聲明
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原標題：《妊娠糖尿病居然讓孩子說不了話！怎麼治？| EASD 2020》
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