今年以來，隨著 CAR-T 藥企陸續登陸資本市場以及新藥上市申請的先後提交，CAR-T 之戰正式拉開序幕。然而放眼全球，近期 CAR-T 療法卻因臨床試驗中出現患者死亡事件而被潑了盆冷水。
而這一次，患者死亡事件發生在了大熱的 CRISPR Therapeutics（Nasdaq：CRSP）身上。CRISPR Therapeutics 作為 CRISPR 領域的三大上市公司之一，致力於為嚴重疾病提供基因藥物，2020 年諾貝爾化學獎得主、CRISPR 技術先驅 Emmanuelle Charpentier（埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶）為其科學創始人，業界一直對該公司具有極高的期待。
圖丨埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（來源：Max PlanckSociety）
「長期療效和無進展生存期是否接近自體產品才是關鍵」
10 月 21 日，CRISPR Therapeutics 宣布了其正在進行的 CARBON I 期臨床試驗的結果。
CTX110 是一種針對 CD19+B 細胞惡性腫瘤的同種異體 CAR-T 細胞療法。CARBON I 期試驗是一項開放性、多中心研究，旨在評估 CTX110 在復發或難治性非霍奇金淋巴瘤成年患者中的安全性和有效性，這些患者已接受至少兩次先前的治療。截至 2020 年 9 月 28 日，公司共招募了 12 例患者並輸注了 CTX110，目前報告了數據截止日期前至少已完成一個月評估的 11 名患者的數據。
在療效方面，有早期數據顯示，CTX110 的抗腫瘤活性與劑量相關，在劑量水平 DL2、3 和 4 時，達到了完全緩解（CR）。在 DL3 時，4 名患者中有 2 名患者完全緩解並保持；這 4 名 CR 患者均有深度反應，包括結外疾病的完全消退、所有淋巴結疾病正常化至 1.5cm 或更小，以及 Deauville 評分（對腫瘤評估的一種方法）為 2 或更低。另外，其中一名患者骨髓中有 30％ 淋巴母細胞在輸注 CTX110 後獲得了完全清除。患有瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤和轉化濾泡淋巴瘤患者，以及原發性難治和自體幹細胞移植後復發的患者均達到了完全緩解。
堪薩斯大學醫學中心醫學教授、血液惡性腫瘤和細胞治療學部門主任、CARBON I 期試驗研究人員約瑟夫·麥奎克（Joseph McGuirk）指出：「從本次早期數據解讀來看，CTX110 已展現出與早期自體 CAR-T 試驗相當的劑量依賴性療效和反應率。此外， CTX110 具有可接受的安全性，這可以使 CAR-T 更廣泛地應用。」
「我們對今天的數據感到非常鼓舞，這些數據證明了同種異體療法在治療血液系統惡性腫瘤方面的前景，」 CRISPR Therapeutics 的執行長薩瑪斯·庫爾卡尼（Samarth Kulkarni）說，「隨著時間的推移，我們相信 CRISPR 編輯的異體 CAR-T 有可能跨越自體 CAR-T，並惠及更多的患者群體。下一步，我們將繼續招募患者，並期待明年對該項目以及我們的其他同種異體 CAR-T 項目 CTX120 和 CTX130 的更多數據。」
對比，國內 CAR-T 龍頭企業傳奇生物首席科學官範曉虎對生輝表示：「CRISPR Therapeutics 的數據不算大的突破，現在各產品 GvHD 都能解決，短期有些能達到 CR 也無意外，關鍵長期療效和 PFS（無進展生存期）是否能接近自體產品才是關鍵。」
高劑量組出現致死事件，股價下跌近 15%
不容忽視的是，雖然療效數據喜人，但也出現了患者死亡。
在劑量水平 DL1-DL3，沒有觀察到劑量限制性毒性（DLT），儘管同種異體 CAR-T 供體和患者之間的人類白細胞抗原（HLA）高度不匹配，但未見移植物對抗宿主疾病（GvHD）的病例。有 3 例患者出現細胞因子釋放症候群（CRS），每例均為 2 級或以下，經託珠單抗（Tocilizumab）治療後緩解；1 例患者出現 2 級免疫效應細胞相關的神經毒性症候群（ICANS），經標準治療一天內好轉。有兩個嚴重的不良事件，即口周蜂窩組織炎和發熱性中性粒細胞減少症，兩者均已解決，並被確定與疾病進展或藥物無關。
但接受 DL4 劑量的患者經歷了 2 級 CRS 後，雖然症狀在 5 天內緩解，在第 25 天接受 PET/CT 掃描評估時也顯示完全緩解。但第二天，患者因發熱性中性粒細胞減少症而住院，並出現了短期記憶喪失和精神錯亂，症狀發展為認知能力下降，最後導致插管。原先對其進行 ICANS 治療，並給予類固醇、安乃近和鞘內化療，但未見好轉。後來，該患者被發現患有 HHV-6 和 HHV-6 腦炎，並接受了抗病毒治療，決定撤回支持治療，在輸注 CTX110 後 52 天，患者死亡。
據了解，該名患者已經 72 歲，比試驗中的大多數患者病情更重，且免疫力受損。
圖 ｜ CRISPR Therapeutics 股價（來源：雅虎財經）
儘管 CRISPR Therapeutics 公司高層對這一臨床數據表示「令人鼓舞」，但由於造成患者死亡，公司亦遭遇股價下跌。
在自體 CAR-T 中，收集癌症患者的免疫細胞，在實驗室中進行工程化處理，以聚焦於特定的癌症標誌物，然後重新注入患者體內，目前三款獲批上市的自體 CAR-T 產品分別是諾華的 Kymriah（tisagenlecleucel）和吉利德科學/ Kite 的 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）和Tecartus（brexucabtagene autoleucel），自體 CAR-T 雖然成功性較高也更安全，但這是一個耗時且昂貴的過程。而通過異體 CAR-T，可以獲得更現成的產品，不需要自體 CAR-T 的獨特工程和周轉時間。
同種異體 CAR-T 的下一步，將是確定它們是否能在更大的群體中複製這些臨床結果。
CAR-T致死今年已是第 6 例
8 月 18 日，據外媒報導，生物製藥公司 Poseida（Nasdaq：PSTX）正在進行的一項 CAR-T 臨床試驗因發生患者死亡而被 FDA 叫停，Poseida 股價因此遭遇暴跌，近三分之一市值「蒸發」。僅在一個月前，同樣的事情還發生在知名細胞治療公司 Cellectis 身上，其 CAR-T 臨床試驗同樣因患者死亡而被 FDA 緊急暫停。今年以來，日本製藥公司安斯泰來（Astellas，TYO: 4503）的子公司 Audentes Therapeutics 在研的 AT132 基因療法臨床試驗已造成三起患者死亡事件。
加上最新的CRISPR Therapeutics，業內對異體CAR-T致死的解答多圍繞在一個方面——高劑量。無一例外，上述致死情況均發生在高劑量組。高劑量緣何會成為致死「殺手」？
CRISPR Therapeutics 的數據披露，致死患者曾出現過細胞因子釋放症候群（CRS）。根據 Nature Medicine 曾發表的研究結果顯示，接受免疫療法的患者所發生嚴重不良反應中，近 70% 由 CRS 導致。細胞因子釋放症候群多由「過猶不及」的免疫反應造成。當 CAR-T 細胞被輸注至患者體內後，大量 T 細胞將被激活並快速增值，並將引起細胞因子的過度級聯釋放，即引發細胞因子風暴。這是一種十分嚴重的過度免疫應答現象。上述細胞因子會介導多種免疫反應的發生，引起患者發熱、低血壓、心臟問題、呼吸困難、疲倦噁心以及凝血障礙等臨床表現，嚴重時，會對身體組織和器官產生巨大損傷。
本次 CRISPR Therapeutics 患者致死的具體原因並未披露，仍需要等待更加確切的信息。
範曉虎也強調稱：「患者死亡可能各種原因，要看披露。」
面對上述情況，業內人士告訴生輝，「臨床效果總體感覺跟 Precision 類似，具體的數據還沒有，只看到一個臨床中期的消息，同時，由於沒有數據分析，現在還不知道是致死成因是腫瘤問題還是藥物問題。」
參考：
https://crisprtx.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/crispr-therapeutics-reports-positive-top-line-results-its-phase
https://www.biospace.com/article/crispr-therapeutics-car-t-therapy-for-b-cell-cancers-encouraging-in-phase-i/
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