在本次AACR年會上，沈琳教授團隊報告了索凡替尼治療晚期實體瘤的I期臨床研究結果，索凡替尼表現不俗。本次臨床試驗採用的是靶向和免疫治療強強聯合的方案，共納入30例晚期實體瘤患者，其中21例為神經內分泌腫瘤（NEN），此外還納入結直腸癌、胃癌、食管鱗癌和轉移性鱗狀細胞癌等多個瘤種（圖1），患者均為歷經多線治療的晚期癌症患者。入組人群分成3組，分別接受200，250，和300mg階梯劑量治療。研究的主要終點是最大耐受劑量（MTD），並確定Ⅱ期推薦劑量（RP2D）。次要終點為客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和疾病控制率（DCR）。
結果表明：
1）在29例可評估的患者中，總體疾病控制率DCR為79.3%，ORR為34.5%。DCR是指疾病達到完全緩解、部分緩解或疾病穩定的程度，說明大多數接受索凡替尼治療的患者腫瘤得到了緩解或控制，尤其是250mg劑量組，ORR高達63.6%；
2）索凡替尼聯合拓益對所有納入的實體瘤都具有顯著的抗腫瘤活性，對不同來源的晚期NEN患者均表現出較好的療效；在21例NEN患者中，客觀緩解率ORR高達38.1%，大大高於已有的pNET靶向藥舒尼替尼和依維莫司。根據以往的報導，後兩者的ORR僅為9.3% 和5%。
3）安全性和耐受性良好。索凡替尼（推薦劑量250mg）聯合拓益具有良好的安全性和耐受性。250mg劑量組的≥3級治療相關不良事件（TEAEs）發生率低於300mg組（25.0% vs 58.3%）。劑量調整後，索凡替尼250mg組的TEAEs顯著低於200mg和300mg組（33.3% vs 83.3% vs 58.3%。
索凡替尼具有抗血管生成和免疫調節雙重活性的作用機制（圖2）。
第一，掐斷腫瘤細胞的後勤供應網即血管網。腫瘤為瘋狂生長增殖，內部大量新生血管供應營養，因此抑制血管生成，「餓死癌細胞」是一種重要的治療策略。神經內分泌腫瘤大量表達促血管生成分子，如血管內皮生長因子VEGF、成纖維細胞生長因FGF等，這些因子就像鑰匙，門鎖是細胞膜上的受體，一旦打開，血管就大量製造出來，以至於pNET腫瘤內部的微血管密度比上皮腫瘤高10倍。索凡替尼的工作原理是準確特異地結合到VEGF和FGF的受體上，堵住鎖眼。
第二，調節腫瘤生長的微環境。腫瘤微環境的重要性已經為臨床科學家認同，是癌症治療研發的新方向。索凡替尼通過阻斷CSF-1受體，抑制M2型巨噬細胞的生成,從而提高T細胞效應的功能，促進機體對腫瘤細胞的免疫應答。
值得一提的是，富供血和免疫性低下腫瘤微環境幾乎是所有腫瘤的共性，這意味著索凡替尼可在更廣泛的腫瘤治療中大顯身手。
圖2 索凡替尼阻斷腫瘤血管生成和腫瘤免疫逃避，具有雙重抑制功效
神經內分泌腫瘤治療手段匱乏，索凡替尼提供了新的選擇
按照起源，神經內分泌腫瘤（NEN）通常分為胰腺神經內分泌腫瘤（pNET）和非胰腺神經內分泌腫瘤（npNET）。pNET約佔胰腺新發惡性腫瘤的1%-3%，從流行病學角度看，屬於「稀有癌種」。按照中國的發病率與流行率測算，中國或有高達30萬名神經內分泌腫瘤患者，其中約有二成是pNET。因屬於「稀有癌種」，重視度不夠，許多共識來源於小樣本的回顧性研究，甚至個案的經驗分析，證據級別不高，診療處於「摸著石頭過河」的狀態。另外，該病臨床表現複雜多樣，比如半數以上的pNET患者屬於非功能性pNET，通常無症狀或症狀輕微，初期常表現為腹痛、腹脹或體重減輕等非典型症狀，60%-70%的病人確診時已經發生了轉移，早期診斷率低，高分級的pNET 意味著可供選擇的治療手段更少。
由於神經內分泌腫瘤症狀不典型，難以診斷，一半以上的患者確診時已出現局部擴散或遠端轉移，失去了手術根治的機會，對這部分人群而言，藥物治療成為了常用手段。
目前神經內分泌腫瘤的靶向藥物有舒尼替尼和依維莫司，選擇有限，且療效和耐受性都有待提高，迫切需求新的創新療法，索凡替尼的出現給這部分患者提供了新的選擇。
SANET-ep研究結果令人鼓舞，有望助力索凡替尼國內獲批
2019年11月，索凡替尼獲得美國FDA授予兩項快速通道資格，用於治療不適合手術的晚期和進展期pNET和非胰腺神經內分泌腫瘤。近期，索凡替尼的兩項III期臨床研究SANET-ep和SANET-p研究在中期分析時均達到了療效終點並提前終止研究，分別涵蓋了非胰腺和胰腺神經內分泌腫瘤兩大類。其中，SANET-ep研究是全球首個針對中國NET患者的III期臨床試驗，其喜人結果讓索凡替尼被NMPA納入上市申請優先審評，有望於今年年內在國內獲批上市。
SANET-ep研究一共入組198例晚期非胰腺神經內分泌腫瘤患者，接受索凡替尼治療患者的中位無進展生存期（mPFS）是安慰劑的2.4倍， ORR為10.3%，降低疾病進展風險達67%。（圖3）
圖3 SANET-ep研究中索凡替尼與安慰劑治療的PFS結果
索凡替尼在非胰腺神經內分泌腫瘤中的結果非常令人鼓舞，SANET-p研究於今年年初已經結束，尚未公布研究結果，讓我們拭目以待。如果索凡替尼成功獲批，有望為許多亟待有效治療藥物的神經內分泌腫瘤患者帶來新的治療選擇和希望。