文 | 《財經天下》周刊 Dopine
編 | 《財經天下》周刊 嚴冬雪
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百億美元BTK市場競爭或將加劇。
近日，據國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網信息，諾誠健華BTK抑制劑奧布替尼在國內第二個適應症——復發/難治性套細胞淋巴瘤(MCL)的上市申請被受理。
該藥在國內申報的第一個適應症是復發/難治慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)（受理號為CXHS1900035）。
圖/ 視覺中國
至此，國內目前共有兩款BTK抑制劑提交上市申請，另外一款是百濟神州研發的澤布替尼，且提交的適應症相同。
BTK即布魯頓酪氨酸激酶，是B細胞抗原受體信號轉導通路中的關鍵激酶，由於BTK缺陷主要影響B細胞，BTK也自然成為了自身免疫性疾病和B細胞惡性腫瘤中富有吸引力的一個治療靶點。
自從2013年全球首個BTK抑制劑——伊布替尼獲批後，全球共批准3款BTK抑制劑，分別是強生/艾伯維的伊布替尼(又叫依魯替尼)（艾伯維負責美國市場，強生負責美國以外的市場）、阿斯利康的阿卡替尼和百濟神州的澤布替尼。
數據顯示，2019年已經商業化的伊布替尼和阿卡替尼全球銷售額超過80億美元，幾乎全部來自伊布替尼。
Frost & Sullivan 預測，隨著新產品和新適應症的陸續獲批，此類藥品在腫瘤患者中的滲透率也將提升，全球市場有望持續較快速放量，到2030 年銷售額將達到178 億美元。
中國第一個登陸美國的創新藥百濟澤布替尼，有知名學者施一公加持的奧布替尼，都已經殺入BTK抑制劑市場，也都將成為其中的開拓者。
面臨衝擊，伊布替尼還能獨佔98%市場？
諾誠健華，作為世界知名結構生物學家施一公教授與崔霽松博士聯合創立的生物醫藥企業，也一直是備受關注的創新型藥企。奧布替尼是其核心產品，也具備「Best-in-class」潛力。
2019年12月份，諾誠健華公布的針對CLL/SLL和MCL兩項II期臨床數據主要終點ORR（總體反應率）分別達到了88.5%（69/78）和82.5%（80/97）。
同為BTK抑制劑中的「種子選手」，百濟神州的澤布替尼作為由中國第一個自主研發在美獲批上市的抗癌新藥，並且引起了舉國關注。雖然目前獲批適應症僅有治療既往接受過至少一項療法的成年MCL患者，但未來可期。
而在此之前，BTK抑制劑市場的霸主一直是伊布替尼。目前全球獲批上市的BTK抑制劑中，該藥獲批適應症最多。
圖/ 視覺中國
美國國家綜合癌症網絡（NCCN）發布的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)指南（2019年第3版）還推薦其作為所有CLL/SLL患者一線治療的唯一首選方案（證據等級1級）。
而阿卡替尼最初由Acerta Pharma研發，後被阿斯利康收購，它是一種新型不可逆的第二代BTK抑制劑，由於EGFR、Tec等的脫靶活性降低，提高了靶標特異性並增強了BTK的效力。
從市場表現上看，伊布替尼最為亮眼，自上市後，其全球銷售額一路攀升，自2014-2019年其銷售額分別為6.92億美元、13.48億美元、28.31億美元、44.46億美元、62.05億美元和80.85億美元。佔據了BTK抑制劑98%以上市場份額。
預計未來隨著適應症的不斷擴大，伊布替尼的銷售額還有望保持增長態勢。
而阿卡替尼的表現就有點差強人意，不僅適應症增加速度較伊布替尼慢，而且銷售額也是增長緩慢，據阿斯利康近三年財報，2017-2019年阿卡替尼的銷售額分別為0.3億美元、0.62億美元和1.64億美元，遠遠低於伊布替尼。
毫無疑問，澤布替尼和奧布替尼的入局，將會給現有BTK抑制劑市場帶來新的活力，或將直接威脅伊布替尼的霸主地位。
鏖戰中國，強生面臨百濟、諾誠健華挑戰
國產競品有望促進BTK抑制劑降價。
據Goodrx和Endpoints等網站獲悉，在美國伊布替尼每月需要16787美元、阿卡替尼每月需要15519美元，而澤布替尼每月為12935美元，較前兩款BTK抑制劑便宜20%左右，預計未來澤布替尼有望憑藉其療效、價格以及獲批範圍和適應症的增加，有望在BTK抑制劑市場佔有舉足輕重的地位。
此外，這三款BTK抑制劑批准的規格、推薦服用劑量也不同。
其中，伊布替尼針對不同的適應症，服用劑量不同，針對MCL和MZL時推薦劑量為560mg/次/天，而針對CLL、SLL、WM和cGVHD,推薦劑量為420mg/次/天。而阿卡替尼的推薦劑量為100mg/2次/天，澤布替尼為的推薦劑量為320mg/次/天或160mg/2次/天。
在劑型和規格方面，在美國伊布替尼批准的劑型有片劑（14mg、280mg、420mg、560mg）和膠囊（70mg、140mg），而阿卡替尼和澤布替尼批准的劑型只有膠囊，規格分別為100mg和80mg。
目前，在國內僅有強生的伊布替尼獲批，批准的適應症包括CLL、SLL、MCL和WM，且批准的劑型只有膠囊。
值得一提的是，伊布替尼在2018年經過談判進入國家醫保，價格由原來的48600元降至17010元，報銷後一盒劃7000元，不過這對國民來說仍是不小的負擔。
圖/ 視覺中國
目前兩款國產BTK抑制劑——澤布替尼和奧布替尼處於上市申請階段。
其中澤布替尼治療復發/難治MCL和CLL/SLL的上市申請已分別於2018年8月和10月被CDE受理，且被納入優先審批範圍，預計今年第二季度有望在國內獲批。
而奧布替尼的治療復發/難治CLL/ SLL和復發/難治MCL的上市申請於2019年11月和2020年3月被CDE受理，預計其第一個適應症的上市申請也有望在今年得到國家藥監局的回覆。
衷心期盼這兩款國產BTK抑制劑可以早日在國內獲批。屆時這兩款國產BTK抑制劑將和進口BTK抑制劑展開激烈廝殺，而國產BTK抑制劑要想從中勝出，健識局認為可以通過憑藉療效、價格、擴大適應症來實現。
然而鑑於伊布替尼入市早，獲批適應症多，預計國產趕超進口不是一件易事，即使可以實現，恐怕也需要走很長的路。