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作者：張祥宏,崔晉峰,吳文新,李月紅
來源：中華病理學雜誌,2021,50(1):3-8
DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20200602-00441
隨著腸內窺鏡技術的完善與提高，末端迴腸內鏡檢查逐漸普及，末端迴腸活檢已成為病理臨床實踐中的常見標本之一。末端迴腸黏膜病變非常複雜，既可以是炎性病變，也可以為腫瘤性病變，既可以是原發性病變，也可以為某些系統性疾病的局部反應。因此，末端迴腸活檢的病理診斷問題已經構成了病理醫師面臨的一個新挑戰。末端迴腸黏膜活檢的病理診斷必須密切結合臨床信息，認真觀察活檢末端迴腸組織結構，注意絨毛改變、上皮損傷性變化及炎性細胞浸潤情況，特別關注有無肉芽腫形成、潰瘍或糜爛、淋巴組織增生及腫瘤等特殊病變。為協助病理醫師，特別是基層醫院病理醫師強化對末端迴腸活檢診斷工作的認識和把握，該文從末端迴腸的組織結構特點、常見病理變化、末端迴腸活檢的診斷思路、常見疾病鑑別診斷等方面做了初步梳理。
張祥宏教授
醫學博士，主任醫師，博士研究生導師
河北醫科大學二院病理科
河北醫科大學病理研究室主任
中國醫師協會病理科醫師分會常務委員兼專家委員會主任
《中華病理學雜誌》副總編輯
《中華腫瘤雜誌》副總編輯
《中國腫瘤臨床與康複雜志》副總編輯
長期從事病理教學、科研和外科病理診斷工作，對消化和呼吸病理具有濃厚興趣
發表學術論文300多篇，第一完成人獲河北省科技進步獎一等獎三項
2015年被評為全國先進工作者
曾任中華醫學會病理分會副主任委員
中國抗癌協會腫瘤病理專業委員會副主任委員等職
末端迴腸（或稱為迴腸末端，terminal ileum，也有文獻使用distal ileum）是指回盲瓣至迴腸肛側約30 cm的部分，為小腸病變多發部位。隨著腸內窺鏡技術的提高，末端迴腸內鏡檢查逐漸普及，末端迴腸活檢已成為病理臨床實踐中的常見標本之一。末端迴腸富於淋巴組織，易受各種疾病狀態的影響，活檢組織易受擠壓，標本完整性不理想，加上一些非特異性的病變，難以做到一目了然，診斷立現。因此，對病理醫師來講末端迴腸活檢的病理診斷問題是診斷工作中必須面臨的一個新挑戰。
末端迴腸活檢的診斷價值依據活檢適應證和內鏡發現不同而有所不同。從適應證的角度如果為已知或高度懷疑腫瘤、克羅恩病的病例或末端迴腸有異常影像學發現的病例其末端迴腸黏膜活檢診斷價值最大。內窺鏡檢查出現充血、出血、水腫、糜爛、潰瘍或腫物等異常發現時，活檢是必需的。如果內鏡檢查無明顯異常發現，末端迴腸活檢的診斷價值不高。多數感染性急性腸炎組織學表現無特異性，不需要活檢。組織學檢查不是腸道感染性疾病的最佳方法，糞便培養和檢查意義更大[1-5]。
為協助病理醫師，特別是基層醫院病理醫師強化對末端迴腸活檢診斷工作的認識和把握，本文從末端迴腸的組織結構特點、常見病理變化、末端迴腸活檢的診斷思路、常見疾病鑑別診斷等方面做了初步梳理。
小腸是消化吸收的主要部位，腸腔面可見與腸管長軸垂直的環形皺襞，是黏膜層和黏膜下層共同向腸腔內的隆起，黏膜表面還有細小的突起，即絨毛，由上皮與固有層向腸腔突起形成。相鄰絨毛根部上皮下陷入固有層，形成管狀的隱窩（腸腺）。與十二指腸和空腸相比，迴腸黏膜環形皺襞消失，絨毛細而短。絨毛的鋸齒狀改變比空腸少，絨毛杯狀細胞多、吸收細胞少，杯狀細胞和吸收細胞比例為3∶1。隱窩均勻排列，底部可見潘氏細胞（圖1）。絨毛基底部上皮內可見淋巴細胞，但在絨毛頂部極少，HE染色上皮內淋巴細胞的數量在3~8個/100腸上皮細胞。黏膜固有層可見散在的淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞及少量吞噬細胞/組織細胞、肥大細胞，但中性粒細胞不應存在。迴腸黏膜固有層內常見淋巴小結，多個淋巴小結融合形成集合淋巴小結（Peyer′s patch），往往從固有層擴展到黏膜下層。淋巴小結上方被覆扁平上皮，無絨毛結構（圖2）。集合淋巴小結的存在是迴腸黏膜的標誌。在絨毛萎縮難以確定活檢腸黏膜來源時，發現集合淋巴小結可以確定為迴腸黏膜。
圖1,2 末端迴腸組織結構 HE 低倍放大；圖1 絨毛細而短，杯狀細胞較多，底部可見潘氏細胞 圖2 黏膜固有層內常見淋巴小結，淋巴小結上方被覆扁平上皮，無絨毛結構圖3,4 末端迴腸活檢常見病理變化之絨毛改變 HE 中倍放大；圖3 絨毛增寬、變形或絨毛萎縮、縮短、黏膜變平 圖4 絨毛上皮退變、壞死、脫落圖5,6 末端迴腸活檢常見病理變化之炎性細胞浸潤 HE 高倍放大；圖5 黏膜層中性粒細胞浸潤 圖6 出現隱窩炎及隱窩膿腫圖7 末端迴腸活檢常見病理變化之上皮細胞化生，可見幽門腺化生 HE 中倍放大圖8 末端迴腸活檢常見病理變化之糜爛、潰瘍 HE 低倍放大圖9 末端迴腸活檢常見病理變化之肉芽腫形成 HE 中倍放大圖10,11 末端迴腸活檢常見病理變化之淋巴組織增生；圖10 瀰漫性大B細胞淋巴瘤，細胞較均一，瀰漫性增生，無吞噬現象 HE 低倍放大 圖11 免疫組織化學染色顯示CD20瀰漫陽性 EnVision法 低倍放大是末端迴腸各類疾病中最常見的病理變化，其基本表現有兩點，一是絨毛形態改變，如絨毛充血、出血、水腫、絨毛增寬變形或絨毛萎縮、縮短、黏膜變平（圖3）；二是絨毛上皮變化，表現為絨毛上皮退變、壞死、脫落等（圖4）。
可表現為上皮細胞內淋巴細胞數目增多或出現中性粒細胞浸潤；或者黏膜固有層淋巴細胞、漿細胞及嗜酸性粒細胞數目明顯增多，密度增大；或者表現為黏膜固有層中性粒細胞浸潤（圖5），出現隱窩炎或隱窩膿腫（圖6）；病變嚴重者黏膜下層出現炎性細胞浸潤。
一是損傷性變化，表現為杯狀細胞和潘氏細胞數目減少或消失。二是化生性改變，如幽門腺化生（圖7）。
黏膜糜爛與潰瘍均為末端迴腸較為常見的病變（圖8）。黏膜糜爛表現為迴腸黏膜固有層的壞死性缺損，如果壞死性缺損超過黏膜肌層則為潰瘍。潰瘍大小、形狀、數目及深度依據疾病種類不同而不同，潰瘍表面為炎性病變滲出物和壞死組織，其下為炎性肉芽組織及瘢痕組織。有時在潰瘍基底可見細胞核大、深染的不典型間質細胞，往往位於潰瘍面與其下方肉芽組織交界處，細胞核模糊不清，呈退行性改變。免疫組織化學染色波形蛋白陽性。阿佛他潰瘍（口瘡樣潰瘍）是末端迴腸活檢比較常見的一種特殊潰瘍，是淋巴濾泡被覆黏膜的糜爛性變化。與淋巴濾泡上被覆上皮撕脫人工假象的鑑別要點是毗鄰潰瘍黏膜上皮有退行性改變。
肉芽腫形成（圖9）是末端迴腸黏膜活檢中特別值得關注的病變，常見肉芽腫包括伴有乾酪樣壞死的肉芽腫和無乾酪樣壞死的肉芽腫（所謂形成不良的肉芽腫）。
包括淋巴組織反應性增生和淋巴組織腫瘤性增生，其鑑別診斷對病理診斷常形成挑戰。末端迴腸淋巴組織豐富，生發中心內巨噬細胞吞噬現象明顯是淋巴組織反應性增生比較特異的病變。而當細胞較均一，瀰漫性增生，無吞噬現象時則應警惕淋巴瘤的可能（圖10）。其診斷與鑑別診斷需要免疫組織化學（圖11）和分子病理學證實。
儘管小腸黏膜表面積佔消化管90%以上，但腫瘤發生率較低，佔比小於5%。小腸各節段腫瘤發生率以十二指腸最高，空腸次之，迴腸最低。末端迴腸常見的上皮性腫瘤包括腺瘤、腺癌、神經內分泌腫瘤等；間葉源性腫瘤（如胃腸道間質瘤、脂肪腫瘤、平滑肌腫瘤、血管腫瘤等）和轉移性腫瘤。
末端迴腸黏膜病變非常複雜，既可以是原發性病變，也可能為其他疾病的局部反應，其黏膜活檢的病理診斷必須密切結合臨床信息，作出診斷前應詳細了解患者的年齡、性別、病史、臨床特徵及內鏡表現，做到心中有數。診斷時應認真觀察活檢末端迴腸組織結構，注意絨毛改變、上皮損傷性變化及炎性細胞浸潤情況，特別關注有無肉芽腫形成、潰瘍或糜爛、淋巴組織增生及腫瘤等特殊病變。診斷基本思路如圖12所示。
圖12末端迴腸黏膜活檢診斷基本思路圖
如果活檢組織中發現肉芽腫病變，則首先應當考慮腸結核和克羅恩病。如果活檢組織中出現潰瘍病變，應當結合病史和病變特徵考慮腸結核、克羅恩病、藥物源性、白塞病及非特異性潰瘍等。出現淋巴組織增生改變時應在形態學發現的基礎上，採用免疫組織化學及分子生物學方法確定有否淋巴瘤的存在和類型［1-7］。
如果病理組織學觀察未見肉芽腫形成、潰瘍糜爛、淋巴組織增生和腫瘤的存在，活檢末端迴腸組織表現為程度不等的絨毛形態改變、黏膜上皮損傷性變化和黏膜炎性細胞浸潤，則應密切結合臨床信息作出提示性、傾向性或描述性診斷，如絨毛充血、水腫，黏膜固有層淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞增多，黏膜上皮杯狀細胞及潘氏細胞減少或缺失，或幽門腺化生改變時，可診斷為黏膜慢性炎性病變；如伴有黏膜上皮內或黏膜固有層中性粒細胞浸潤，黏膜上皮有退變、壞死改變時，則可診斷為活動性慢性炎性病變。末端迴腸的慢性炎性病變或活動性慢性炎性病變既可以是迴腸的非特異性的炎性病變，也可能是其他疾病在末端迴腸的局部表現，病變存在不斷進展或變化的可能，在病理報告中應把握尺度［8-10］。
如果患者有潰瘍性結腸炎病史，結直腸有潰瘍性結腸炎病理變化，活檢組織可見大量淋巴細胞、漿細胞浸潤及活動性炎性病變的表現，伴有隱窩扭曲擴張變形、隱窩炎或隱窩膿腫，則考慮Backwash迴腸炎，回盲瓣兩端活檢病變相同則進一步肯定診斷。如果黏膜層嗜酸性粒細胞數目明顯增多，應除外嗜酸細胞性小腸炎的存在。如果患者有腹痛、腹瀉，特別是脂肪瀉和營養不良表現，進食麥類食物加重，迴腸黏膜活檢表現為絨毛萎縮、隱窩增生、上皮內淋巴細胞增多等，則應考慮乳糜瀉［11-12］。如果末端迴腸黏膜上皮下出現明顯的膠原蛋白沉積，應提示膠原蛋白性腸炎的可能性[13]。末端迴腸是克羅恩病最常見發生部位，如果臨床特徵典型，鏡下觀察黏膜呈活動性慢性炎性病變伴有隱窩炎和隱窩膿腫，絨毛萎縮、分支、出現假幽門腺化生等改變，即便沒有潰瘍和非乾酪樣肉芽腫，也應提示臨床高度懷疑克羅恩病［14-15］。
特別值得關注的是，由於目前尚沒有末端迴腸活檢的適應證，內鏡醫師在末端迴腸內鏡檢查時在沒有發現明顯病變的情況下，也可能咬檢部分黏膜組織送病理檢查。因此，如果活檢組織從絨毛結構、上皮形態及黏膜層炎性細胞數量上均無明顯異常發現，則應當明確地發出「送檢迴腸黏膜組織未見明顯異常」的診斷報告，不要在沒有病變依據的前提下作出「輕度慢性炎性病變」一類的診斷。
末端迴腸上皮性腫瘤比較少見，但原發的黑斑息肉症候群息肉、腺瘤、腺癌及神經內分泌腫瘤也可見到[16-18]。間葉來源腫瘤也有個案報導[19]。另外，回盲部及闌尾腫瘤偶可累及末端迴腸，臨床實踐中應給予足夠重視。
此外，為提高末端迴腸活檢病理診斷的臨床價值，從臨床取材、送檢和活檢標本處理角度上應當特別注意如下幾個問題：
（1）臨床信息是末端迴腸活檢病理診斷必不可少的參考資料，末端迴腸活檢標本送檢時臨床醫師應提供包括內鏡表現在內的詳細臨床資料，病理醫師應與臨床醫師保持良好溝通；
（2）臨床醫師應依據內鏡檢查病變特點儘可能多點取材，潰瘍和腫瘤性病變取材部位應包括病變處、病變與非病變部位交界處和非病變處。在未見明顯潰瘍或腫物時，取材部位應包括淋巴小結和非淋巴小結部位；
（3）活檢標本應儘可能避免過度擠壓，內鏡醫師獲取活檢組織後應立即將黏膜組織基底部粘在紙片上進行固定，病理科應依據臨床標本固定方向進行包埋，保證黏膜縱切面存在，為病理診斷奠定基礎。
迴腸肉芽腫病變常見疾病之一是腸結核，而另一個常見疾病是克羅恩病，其他如小腸類結核病、放線菌感染等也可出現肉芽腫病變。迴腸末端是克羅恩病及腸結核的好發部位，根據我國國情，當出現肉芽腫病變時首先考慮並除外結核。腸結核與克羅恩病在臨床上均有潰瘍、息肉、腸腔狹窄等表現，不易鑑別。內窺鏡下克羅恩病多表現為阿弗他潰瘍、縱向潰瘍、鵝卵石樣外觀、多節段病變，而腸結核多表現環形潰瘍、假息肉、瘢痕等。但單一的內鏡發現對診斷克羅恩病及腸結核特異性不是很高。病理組織學特徵非常關鍵，雖然腸結核和克羅恩病均可出現肉芽腫和潰瘍病變，但克羅恩病病變呈節段性或跳躍性分布，病變腸段之間黏膜正常，正常與病變腸段一般無過渡，克羅恩病肉芽腫可以出現在腸壁各層，為非乾酪樣肉芽腫，由上皮樣細胞和多核巨細胞構成，無乾酪樣壞死，有學者稱為形成不良肉芽腫。克羅恩病肉芽腫一般較小，甚至表現為僅由數個上皮樣細胞組成的細胞結節。活檢組織典型克羅恩病潰瘍呈裂隙狀，可以深達肌層，潰瘍邊緣黏膜層大量淋巴細胞、漿細胞浸潤，隱窩數目減少，扭曲擴張變形，可見幽門腺化生和神經增生（黏膜下層神經節細胞和神經纖維增生等）。與克羅恩病不同，腸結核肉芽腫為乾酪樣肉芽腫，肉芽腫中心常常可見乾酪樣壞死，肉芽腫長徑一般大於400 μm，可以相互融合，周圍通常有套狀淋巴細胞包繞。腸結核潰瘍一般比較表淺，橢圓形或環形，與迴腸長軸垂直；腸結核病灶周圍黏膜大致正常，一般不見隱窩結構的扭曲、擴張等變化。臨床實踐中單純依靠肉芽腫類型鑑別克羅恩病和腸結核以及其他感染性疾病是不夠的，並非所有腸結核肉芽腫均為乾酪樣肉芽腫，如果活檢見到肉芽腫病變應進行抗酸染色和結核桿菌DNA的PCR檢查，除外結核和其他感染性疾病後才能考慮克羅恩病的診斷。
末端迴腸潰瘍的病因較多，包括腸結核、克羅恩病、非特異性潰瘍、藥物、腫瘤、自身免疫性疾病、血管性疾病等。末端迴腸出現潰瘍病變最常見的疾病為腸結核、克羅恩病和非特異性潰瘍。有關結核和克羅恩病的診斷和鑑別診斷一如前述（見肉芽腫病變）。除腸結核和克羅恩病外，不明原因孤立性末端迴腸潰瘍［又稱作非特異性小腸潰瘍、無症狀患者孤立性末端迴腸潰瘍］是末端迴腸潰瘍較常見的原因。不明原因孤立性末端迴腸潰瘍病是發生在末端迴腸的非特異性多發性淺表小潰瘍，小腸其餘部位及上消化道無受累。患者發病年齡為40~60歲，個別患者可有輕微腹痛或腹瀉等症狀，但多數患者無明顯臨床症狀，往往在常規結腸鏡檢查時發現。內鏡下表現阿弗他潰瘍或小的圓形或不規則形潰瘍，潰瘍多發，直徑一般為3~6 mm，極個別大於1 cm，潰瘍可癒合、也可持續存在或反覆出現，但隨訪中均未有出現潰瘍增大、融合、狹窄或穿孔等進展表現。病理組織學表現為非特異性表淺潰瘍，無肉芽腫病變，潰瘍周圍黏膜呈現非特異性炎性病變。應當特別指出，非特異性潰瘍是臨床診斷，病理診斷依據活檢組織的特點，作出提示性診斷即可［23-25］。除上述3種疾病外，藥物引起的末端迴腸潰瘍也是值得重視的病變，最常見藥物是非甾體類抗炎藥，其他藥物如羥基脲、白細胞介素6受體單克隆抗體注射劑（Tocilizumab）、腫瘤分子靶向治療藥物、治療膀胱癌的卡介苗等均有報導。非甾體類抗炎藥相關潰瘍比較多見，常見於成年男性，長期服用非甾體類抗炎藥，內窺鏡下可見黏膜糜爛、潰瘍，甚至可以發生穿孔，黏膜下層突起形成較厚的環狀分布的隔板結構，組織學觀察非甾體類抗炎藥相關潰瘍周圍炎性病變很輕是其特徵性病理改變［15,26-27］。
末端迴腸淋巴組織豐富，炎性疾病、良性淋巴組織增生和淋巴瘤有時僅憑組織形態學進行鑑別非常困難，應結合形態學特徵、免疫表型及分子病理學改變作出診斷和鑑別診斷。
小腸淋巴瘤常累及末端迴腸。內鏡下通常表現為黏膜明顯增厚、潰瘍形成或出現浸潤性腫塊。內鏡表現有時具有一定的鑑別診斷意義，如出現多發性息肉常提示套細胞淋巴瘤，出現單一的巨大潰瘍常提示瀰漫性大B細胞淋巴瘤。各種組織學類型的淋巴瘤均可發生在末端迴腸，其中瀰漫性大B細胞淋巴瘤最常見，其次是黏膜相關淋巴組織結外邊緣區B細胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤和結外NK/T細胞淋巴瘤，其他一些少見的淋巴瘤，如T細胞淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、濾泡樹突細胞肉瘤、朗格罕細胞及組織細胞來源的腫瘤等也可發生於末端迴腸。
近年來隨著內鏡技術的不斷發展和提高，全結腸鏡檢查時延伸進行末端迴腸腸鏡檢查已經成為很多醫院的常規實踐，隨之帶來病理科末端迴腸活檢標本日益增多。末端迴腸部位是迴腸病變多發部位，末端迴腸病變既可為迴腸原發性疾病，也可以是全身性疾病的局部表現。因而在末端迴腸黏膜活檢標本診斷實踐中應當明確結合臨床信息，認真觀察送檢組織絨毛結構、上皮變化、炎性細胞浸潤等情況，特別關注是否存在肉芽腫病變、有否有潰瘍糜爛、淋巴組織增生或腫瘤。
除肉芽腫性病變、潰瘍病變或淋巴組織增生外，末端迴腸慢性炎性病變和活動性慢性炎性病變是末端迴腸黏膜活檢常見病變，可依據病變作出診斷。應當重視的是此類病變既可以是迴腸的非特異性的炎性病變，也可能是其他疾病在末端迴腸的局部表現，病變存在不斷進展或變化的可能。
在實際操作層面，很多內鏡醫師在腸鏡檢查時對無明顯適應證或異常發現的末端迴腸進行常規活檢，對此類臨床無異常發現的末端迴腸活檢如果病理學檢查沒有明顯異常，應當明確地發出「送檢迴腸黏膜組織未見明顯異常」的診斷報告，不要在沒有病變依據的前提下作出「輕度慢性炎性病變」一類的診斷。
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