甲氨蝶呤（MTX）為抗葉酸類抗腫瘤藥，在半個多世紀以前，因其抗細胞增殖作用而進入腫瘤治療領域。現行的MTX的藥物品說明書，MTX的適應證為：
1、各型急性白血病，特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發性骨髓病；
2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病；
3、乳頭癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。
從中我們可以看出，除了銀屑病，MTX主症是各種惡性腫瘤。但20世紀80年代初期，MTX成為治療類風溼關節炎（RA）的重要藥物，國內外指南一致推薦MTX用於治療RA。另外，臨床研究還表明，MTX在治療系統性紅斑狼瘡、皮肌炎/肌炎、血管炎等風溼性疾病中也有一定療效並推薦使用，因此，MTX已成為治療風溼性疾病的常用藥物。目前的藥物說明書中尚未將這些疾病列為MTX治療的適應證。
為了規範MTX在風溼性疾病的應用，中國醫師協會風溼免疫科醫師分會組織了國內風溼病學專家共同商議制定了《甲氨蝶呤在風溼性疾病中的應用中國專家共識》。今天我們就結合本共識的要點（共8條）進行複習，以期更規範地使用好MTX這個藥。
01 作用機制
MTX是葉酸類似物，可以競爭性抑制二氫葉酸還原酶，幹擾DNA合成；MTX還可以增加腺苷的釋放，而腺苷是炎症的有效抑制劑，因此，MTX具有抗炎、抗增殖作用。
MTX可以在多種細胞上發生多聚穀氨酸化，對胞內酶有多種重要的抑制作用，從而發揮長期的治療作用。
MTX還可通過對轉甲基反應的抑制，阻斷DNA、RNA、胺基酸和磷脂合成，進而發揮抗炎抗增殖作用。
02 劑量不同，給藥方式不同
MTX可通過口服或非消化道（經皮下或肌肉）方式給藥，吸收迅速，口服給藥1~2小時或非消化道給藥0.5~1小時達到峰值。但當劑量大於15mg/周時，口服給藥的吸收率將降至30%，因此大劑量使用MTX時推薦非消化道給藥方式。
50%~60%的MTX與血漿蛋白結合，半衰期約６小時。MTX的生物活性形式為在細胞內多聚穀氨酸化的MTX（MTX-PG），一旦MTX到達穩定劑量，達到MTX-PG最高穩態濃度時間約為27.5周（範圍：6.6~62周）。因此，MTX評估療效建議足量服用6周以上。
除了MTX-PG，大部分MTX會在給藥後12小時內排洩到尿液中。MTX-PG的清除半衰期為3.1周（範圍：0.94~4.1周），在15周後就檢測不到MTX-PG了。這個和懷孕停藥建議相關。
03 治療RA的「金標準」 其他風溼病也可用
共識1.MTX為治療RA的「金標準」藥物。
MTX應作為治療RA首選的改善病情抗風溼藥（DMARDs）和聯合治療的基本藥物，這已成為國際共識。近期國內外指南均將MTX定位為RA初始治療的首選用藥。MTX治療RA療效確切，耐受性好。
共識2.MTX可單藥治療RA，也可聯合其他傳統合成DMARDs、生物製劑或小分子靶向治療藥物。
共識4.MTX可用於治療系統性紅斑狼瘡、血管炎、皮肌炎/多肌炎、風溼性多肌痛、銀屑病關節炎等其他風溼免疫性疾病。
MTX在系統性紅斑狼瘡、皮肌炎/多肌炎、銀屑病關節炎、血管炎、風溼性多肌痛等風溼性疾病的治療中取得了一定療效。研究顯示，MTX治療可以減少糖皮質激素用量、控制病情進展和減少疾病復發。
04 定期評估不良反應 及時處理很關鍵！
共識3.MTX治療RA的口服劑量通常為7.5~20 mg/周，應根據患者的病情及治療反應調整劑量。
在MTX治療時建議每周補充葉酸5 mg以減少胃腸道不良反應。
MTX的療效和不良反應均與劑量相關。療效不佳或口服不耐受者，可改為胃腸外途徑給藥。MTX皮下注射的生物利用度明顯高於口服，但因不良反應而導致的撤藥率亦更高。
Meta分析顯示，MTX治療期間補充葉酸可減少胃腸道不良反應和肝功能損害等，但不降低MTX的療效。推薦在MTX應用24h後補充葉酸5mg，在MTX劑量更大時，可考慮適當增加葉酸的劑量。
共識5.應用MTX治療前應進行血常規、肝功能、腎功能、肝炎病毒及肺部影像學（X線或CT）等檢查。開始使用MTX後應定期複查，避免發生不良反應。
使用MTX前應評估可能引發嚴重不良反應的危險因素。治療開始時可每1~1.5個月監測血常規、肝功能、腎功能，用藥劑量穩定後可逐漸延長監測時間至每3個月1次。
肥胖、糖尿病、病毒性肝炎或酒精性肝炎患者使用MTX有加重肝臟疾病的危險。肌酐清除率低於79 ml/min時，MTX骨髓抑制及肝毒性的發生率增加。因此對嚴重肝腎功能受損、酗酒或藥物濫用、已有骨髓抑制、B型肝炎或C型肝炎病毒感染活動期的患者，應避免使用MTX。
MTX的相關副作用以胃腸道不適、轉氨酶輕度升高和胃炎較常見，與劑量和使用頻率相關，在減量或中止治療後往往可逆。肝酶升高常呈一過性，若丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶水平持續高於正常上限3倍以上，則需停用MTX，但MTX相關的纖維化/肝硬化罕見。
另外，在MTX用藥的早、晚期均可出現骨髓抑制，約12%的患者在應用MTX後可出現輕度白細胞或血小板下降，暫停藥物後可緩解。
共識6.MTX長期應用安全性好。
基於我國人群的研究顯示，小劑量MTX的不良反應較少，長期耐受性較好。
研究顯示，RA患者病死率高於普通人群。MTX有助於降低RA患者心血管疾病的病死率，延長RA患者的存活時間，這種效應的發生可能與腺苷的調節相關。
目前無足夠證據表明MTX有增加感染、淋巴瘤和惡性腫瘤的風險。
共識7.圍手術期可繼續使用當前劑量的MTX。
歐洲及美國多項研究證實，圍手術期應用MTX對傷口癒合及感染並無不利影響。有指南推薦RA、脊柱關節炎及系統性紅斑狼瘡患者在圍手術期可繼續使用當前劑量的MTX。
共識8.受孕前男女雙方均須停用MTX至少3個月，妊娠期和哺乳期禁用MTX。
2016年歐洲抗風溼病聯盟關於系統性紅斑狼瘡和/或抗磷脂症候群患者女性健康管理推薦意見，及2016年歐洲抗風溼病聯盟孕期和哺乳期抗風溼藥物用藥原則，均強調MTX具有明確致畸性，妊娠前應停用，哺乳期也應避免使用。2016年英國風溼病學會和英國風溼病衛生專業人員協會制定的妊娠期和哺乳期用藥指南推薦，妊娠期應避免任何劑量的MTX，並在受孕前3個月停用；受孕前3個月內接受低劑量MTX治療的女性應在妊娠期及整個孕期補充葉酸（5 mg/d），不推薦哺乳期應用MTX。
目前關於MTX對男性生殖方面的影響尚缺乏證據，但可能導致可逆性男性不育，基於精子更新的周期，建議妊娠前3個月男方停用MTX。
05 總結
《甲氨蝶呤在風溼性疾病中的應用中國專家共識》首次在中國明確了MTX在風溼病治療中的臨床用藥原則，使用過程中不良反應監測和劑量調整方法，並強調了特殊人群用藥注意事項。本共識能規範廣大風溼科醫生對於MTX在風溼性疾病中的應用，提高RA及其他風溼免疫病的治療水平，值得細細研讀參照。
參考文獻：
[1]甲氨蝶呤在風溼性疾病中的應用中國專家共識[J].中華內科雜誌，2018，57(10)：719-722.
[2]凱利風溼病學：第10版/(美)蓋瑞·C·菲爾斯坦（GARY S. FIRESTEIN）原著；慄戰國主譯.北京：北京大學醫學出版社， 2020.1.
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