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育齡期女性，控制疾病活動度很重要！
對於患有類風溼關節炎（RA）、強直性脊柱炎（AS）及銀屑病關節炎（PsA）等慢性風溼性疾病（CRD）的患者來說，懷孕生子並非易事。
不僅如此，CRD女性患者比起健康女性，出現妊娠不良結局的機率更高；疾病活動度的高低也與女性妊娠結局及產後病情密切相關。
系統回顧和薈萃分析表明，與未患有RA的女性相比，RA女性患者發生多種不良分娩結局的風險顯著增加：早產、低出生體重、流產、小於胎齡兒以及剖腹產[1]；
一項瑞典全國性病例對照研究比較了女性AS患者的388例分娩與一般人群對照組的1,048例分娩，結果發現患AS的女性剖腹產和早產發生率更高，並提示疾病嚴重程度和合併症對不良妊娠結局具有一定影響[2]；
一項瑞典隊列研究顯示，與無PsA的女性相比，PsA會增加妊娠女性早產及剖腹產的風險[3]；
另一項納入了180例女性（91例患PsA，89例患PSO）的北美前瞻性OTIS研究中同樣顯示患PsA或PSO的女性比健康對照組女性具有更高的剖腹產和早產風險[4]；
風溼性疾病女性患者產後疾病活動度改善情況仍不容樂觀，其中分別有48% RA和90%AS患者產後疾病惡化[5-6]；40%PsA患者產後疾病活動度加重或穩高[7]。
由此可見，CRD會為育齡期女性帶來相當比例的不良妊娠結局風險，控制好疾病活動度，特別是在妊娠前和妊娠期間，至關重要。
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如何控制好疾病活動度？生物製劑了解一下
若想控制好病情，當然需要科學使用藥物進行治療。對於包含RA在內的CRD來說，常用藥物包括甲氨蝶呤、糖皮質激素（如潑尼松）和生物製劑等。
育齡期女性患者在選擇用藥時應注意什麼，需要避開哪些藥物呢？研究顯示，甲氨蝶呤雖是常用的抗風溼藥物，但對於胎兒具有致畸性，還會增加早期流產風險[8]，因此懷孕前1~3個月就應停藥[9]。
至於糖皮質激素，專家意見顯示，這類藥物長期、大劑量使用，不僅對母體有損傷（如高血壓、糖尿病、骨質疏鬆風險增加），還會升高早產、胎兒生長受限的風險[10]。因此，糖皮質激素也不是良好選擇。
再來看看生物製劑，如大名鼎鼎的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑，它們近年來可是越來越受到臨床青睞。研究顯示，與非使用者相比，TNF抑制劑使用者的妊娠相關併發症風險並未顯著增加[11-15]。贊！
不過，TNF-α抑制劑也是分很多種的，該如何選擇呢？別急，小編進一步幫你分析！
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你看這個藥，它又好用又安全
整體來看，培塞利珠單抗（CZP）、英夫利西單抗（IFX）、依那西普（ETA）、阿達木單抗（ADA）及戈利木單抗（GOL）等TNF-α抑制劑基本都有著不錯的療效和安全性，可用於普通的風溼患者。
但是，育齡期女性特別是妊娠女性就比較特殊了。大多數TNF-α抑制劑都會通過胎盤，因此很可能對胎兒產生潛在影響。
現有研究數據顯示，IFX、ADA等TNF-α抑制劑均可主動轉移穿過胎盤[9]。以出生時嬰兒血藥濃度這一指標為例，IFX為2.9–39.5 μg/ml，ADA為4.28–17.7 μg/ml[16]。
幸運的是，有一種TNF-α抑制劑天賦秉異，它幾乎不會通過胎盤。知名的CRIB研究發現，在懷孕期間接受某TNF-α抑制劑治療的女性所產下的新生兒，其血液樣本中幾乎都無法檢測到藥物的存在（圖1）。這一藥物就是由跨國製藥公司優時比研發的CZP[17]！
圖1 出生時、4周及8周時母親和嬰兒的血漿CZP濃度
註：LLOQ=lower limit of quantification，即可定量下限，低於虛線代表未檢測到
因此認為，在有臨床需求時，CZP可以用於整個妊娠期。
平安度過孕期後，哺乳期也是個關鍵階段。由於母親所使用的藥物有通過乳汁進入寶寶體內的可能，這一階段用藥也需慎之又慎。目前除了CRADLE研究之外，有關TNF抑制劑轉移進入母乳的證據僅限於患者人數不多的幾項研究，沒有針對全部給藥間隔對母乳樣本進行系統性採集，也沒有使用在母乳中經過驗證的藥物特異性測定，因此所得結論價值恐較低。
而著名的CRADLE研究則設計較為嚴謹、樣本量較大，它證實了CZP在女性哺乳期表現同樣亮眼：通過定量檢測CZP乳汁轉運，發現接受CZP治療的女性乳汁中CZP藥物濃度大多數未檢測到或極低（表1）[18]。
表1 接受CZP治療的17位母親共134份乳汁樣本中的CZP濃度
註：白色區域代表CZP濃度＜0.096μg/ml，灰色區域代表CZP濃度＜0.064μg/ml，深灰色區域代表未檢測到CZP（＜0.032μg/ml）。
實錘證據顯示，CRD女性哺乳期間，若有臨床需求，同樣可以使用CZP來控制病情。
指南及專家推薦意見也對CZP進行了有力推薦。2016版歐洲抗風溼病聯盟（European League Against Rheumatism，EULAR）孕期風溼藥使用建議屬於沿用最廣的推薦意見之一，它認為，對於使用CZP的患者，當前證據表明先天性畸形發生率未增加，CZP可以在整個孕期及哺乳期繼續使用。至於其他TNF-α抑制劑，EULAR推薦意見認為或需要在不同孕周停藥（表2）[9]。
表2 2016年EULAR妊娠期/哺乳期患者生物製劑使用建議
2016版英國風溼學會（British Society for Rheumatology，BSR）和英國風溼病學衛生專業人員學會（British Health Professionals in Rheumatology，BHPR）妊娠期和哺乳期處方用藥指南[19]也對TNF-α抑制劑作出詳細推薦（表3）：
表3 2016版BSR和BHPR關於TNF-α抑制劑孕期和哺乳期推薦
註：*代表證據有限，這是由於懷孕期女性經常被排除在臨床研究之外，導致這一人群的用藥安全性特徵和療效數據十分匱乏。CZP具備第三孕期及哺乳期用藥的明確證據。
從表3中可見，整個備孕期、孕期（包括早中晚3期）以及哺乳期均可使用CZP，而其他藥物則需要在不同階段停藥，或暫無數據。因此，根據BSR & BHPR指南，CZP是目前唯一一種被明確推薦在有臨床需求時可用於妊娠期全程和哺乳期女性CRD患者的TNF-α抑制劑。
這麼多的研究數據和指南推薦足以說明，CZP對於育齡期女性十分友好，值得女性朋友信賴。患有CRD的育齡期女性，請學會使用這一有力武器，認真控制好病情哦！祝願所有具有生育意願的患者朋友都能平安生下健康的寶寶！
小結
比起健康女性，CRD女性患者出現妊娠不良結局的機率更高，控制好疾病活動度很關鍵；
甲氨蝶呤、糖皮質激素等傳統抗風溼藥物副作用較大，育齡期CRD女性應首先考慮使用更為安全的TNF-α抑制劑；
CRIB、CRADLE研究證實，CZP幾乎不通過胎盤、基本不進入乳汁，對胎兒和嬰兒影響極低，因此CZP是目前備受EULAR孕期風溼藥使用建議及BSR & BHPR妊娠期和哺乳期處方用藥指南推薦的TNF-α抑制劑，適用於女性CRD患者妊娠期及哺乳期的全程用藥。
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參考文獻
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【來源：醫學界風溼免疫頻道】
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