作者 | 李賽賽
指導老師 | 張珂
單位 | 河南宏力醫院
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前 言
不明原因發熱（發熱待查）的定義是：發熱持續3周以上，口腔溫度至少有3次高於38.3℃（或至少3次體溫在1天內波動大於1.2℃），在門診或住院經過一周以上系統全面的檢查但仍不能確診的一組疾病。
「發熱待查」可以說是內科系統中最令人頭痛的一大類疾病，原因主要包括感染性和非感染性。近期發現我院一以「發熱待查」收入院的妊娠期的患者，感染的跡象很明顯，但最終的診斷卻不是那麼簡單。
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案例經過
23歲早孕女性於我院就診前無明顯誘因出現發熱、寒戰，體溫38.2℃，當地診所給予頭孢氨苄口服，體溫仍偏高，最高達40℃，查血常規大致正常，尿常規白細胞1+，白細胞2+，給予白加黑蓮花輕瘟口服，未見好轉，到我院就診，發熱門診以「發熱待查、早孕」收入感染性疾病科。
既往史：患者否認高血壓、糖尿病、冠心病、結核、肝炎史，無重大手術外傷史，無輸血獻血史，無藥物食物過敏史。
月經及生育史：14歲初潮，6/30天。量中等，無痛經，白帶量及性質正常，孕3產0流2。
實驗室指標：患者中性粒細胞比例增高達90.9%，中度貧血；生化指標提示患者免疫球蛋白增高，離子稍偏低，血沉結果偏高，PCT及CRP增高提示存在炎症反應；呼吸道九聯檢全陰性基本可排除常見病原體感染。尿常規提示尿蛋白1+，其他如CT、UU、陰道分泌物常規等結果正常。
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案例分析
診療過程：
目前發熱原因仍不明確，血培養結果未出，治療上給予補液、經驗性抗生素應用，但治療效果欠佳。考慮是否為自身免疫性疾病引起的發熱，檢測相關自身免疫性抗體。抗核抗體結果顯示該患者SSA、SSB、Ro52強陽性且ANA為核顆粒型陽性，提示患者可能存在自身免疫性疾病。
根據自身免疫抗體結果追問病史，患者既往偶有口乾、進食差，進食後乾嘔，光過敏、不明原因發熱史，未進一步診治，既往流產2次。
結合多方意見綜合診斷診斷：1.自身免疫病系統性紅斑狼瘡；2.乾燥綜合症；即加用強的松15mg頓服，羥氯喹0.2bid口服。幾天後複查患者CRP較前有好轉，病情穩定，未再出現發熱。
後續追蹤：
該患者所生女嬰於出生兩周出現面頰部紅斑來我院就診，查該女嬰自身抗體SSA、SSB、Ro52強陽性且ANA為核顆粒型陽性，後診斷為新生兒狼瘡症候群（NLS）。
研究顯示抗SSA抗體、抗SSB抗體特別是抗SSB抗體和光敏感性密切相關[1],嬰兒暴露日光後產生的皮損常是母親最早發現的臨床表現。
此外，NLS患者會出現心臟損害、血液學異常、肝膽系統損害等。幸運的是，多數NLS預後良好，NLS患者皮膚損害和其他非心臟表現是短暫的，在出生後6個月左右消失，在這段時間來自母體的抗體從新生兒血液逐漸消失。心臟損害是不可逆的，CHB(心臟傳導阻滯）是NLS死亡主要原因之一。
診斷SLE的免疫學標誌物：
ANA:抗核抗體滴度異常時診斷SLE的標準之一，單次陰性尚不能完全排除。
抗雙鏈DNA抗體：是診斷SLE標準之一，陽性率70%，特異度95%，同時能反映SLE病情活動情況，抗體陽性或滴度升高均可提示疾病復發或惡化。
抗Sm抗體：是SLE的標誌性抗體，特異度99%，敏感度僅為25%，其存在與疾病活動性無明顯關係。
抗磷脂抗體：APL是以抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物為主的包含二十多種以磷脂結合蛋白為靶抗原，致磷脂依賴性凝血功能異常的自身免疫性抗體簇，APL是診斷SLE標準之一，陽性率50%，其與血管栓塞、復發性流產、胎兒生長受限、胎死宮內有關。
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討 論
系統性紅斑狼瘡是一種由自身免疫介導，以免疫性炎症為突出表現的瀰漫性結締組織病。好發於育齡期女性，妊娠過程中發生先兆流產、子癇前期、胎兒生長受限、死胎、早產等風險明顯高於健康孕婦，妊娠又可加重SLE者病情。
懷孕期間的實驗室指標與SLE疾病復發很難鑑別,例如體重增加和激素誘導的骨盆不穩使50%孕婦發生背痛和關節痛、疲勞、呼吸困難、面部及手部紅斑、頭痛和產後脫髮,這些與SLE活動很難區分。
正常孕婦亦有約7%~10%發生血小板減少，血沉和CRP生理性升高。妊娠期間尿蛋白排洩增加到150-184mg/24h,故排洩增加超過200mg/24h才考慮有臨床意義。
正常妊娠時由於雌激素的作用，肝臟合成補體增加10%-50%，所以可用補體水平評估患者妊娠期間的疾病活動度。[2]
正常妊娠時，胎兒相對於母體子宮如同半同種異己抗原移植物，因「母胎免疫耐受」而不發生移植排斥反應。
主要表現為:激素誘導的體液免疫,引起Th2細胞因子產生增多,從而抑制細胞免疫,Th2細胞因子（IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和Gm-CSF等)對促進胎盤生長和抑制胎兒流產具有一定的作用。Th1低/Th2高的生理性失衡改變了母胎界面的免疫系統的格局,誘導母胎免疫耐受。
總之,妊娠期間母體細胞與體液免疫功能均有所下降,免疫系統的這些改變會影響SLE的免疫紊亂。
妊娠和SLE相互作用的機制很複雜,SLE主要是Th2細胞因子介導的體液免疫反應,與妊娠的免疫狀態相似,Th2細胞因子過度表達會引起自身抗體增多,導致SLE患者病情加重。病情加重也與性激素水平（雌激素和泌乳素）升高有關。
【參考文獻】
[1]吳鳳岐,王江,周怡芳等.新生兒狼瘡症候群八例報告並文獻複習[J].中華風溼病學雜誌,2004,8(10):612-613.
[2]陳曼琦,張建平.妊娠合併狼瘡危象診療[J].中華產科急救電子雜誌，2016,5(2):83-85.
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編輯：徐少卿 審校：陳雪禮