截至北京時間4月29日8時，全球新冠肺炎累計確診病例數超313萬，其中死亡病例數超21.7萬。 製圖： 知識分子（數據來源： worldometers）
導 讀
生長激素是歷史上第一個由生物技術公司獨立開發、申報並銷售的生物藥。本文講述了美國基因泰克公司開發這個蛋白藥的艱難歷程：不利的政策環境、內部資源的分散、白熱化的競爭、令人啼笑皆非的一期臨床試驗、FDA的拖延、無休無止的專利官司……跌跌撞撞、起起伏伏，一個項目的成敗和第一家生物技術公司的命運緊緊地捆綁在一起。基因泰克披荊斬棘，終於使產品獲批上市，在科學和商業上取得雙重成功，成長為獨立的整合型製藥企業。然而，基因泰克的生長激素產品雖然比諾和諾德的產品早10年進入美國市場，但諾和諾德後來居上，用完全不同的創新方式在商戰中獲勝。基因泰克又是如何面對這一新的挑戰？跨越四十多年的傳奇歷史由金淘沙揀娓娓敘來，其中既有科研的艱辛和快樂，又有法庭上的刀光劍影。全文共三萬字，分三次連載。參考資料將在本期文末列出。
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撰文 | 金淘沙揀
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非法營銷行為
1990年 Swanson 辭去基因泰克CEO的職務，只擔任董事長。曾任職輝瑞、自1985年起開始擔任基因泰克COO 的 G. Kirk Raab 接任了CEO一職。然而，Swanson 和 Raab 相處並不融洽——兩人甚至到了不講話的地步。1995年，基因泰克的董事會得知了Raab在代表公司和最大股東羅氏談判時曾索取了2百萬美元的個人貸款擔保，Raab因此被罷免。Arthur Levinson，一位1980年加入基因泰克的科學家，成為下一任CEO。基因泰克又重返了以科學為主導的文化。
圖16. 基因泰克的前三任CEO： 從左到右依次為Bob Swanson (1976 – 1990), G. Kirk Raab (1990 – 1995), 和Art Levinson (1995 – 2009)。 圖源： 參考資料11和26;https://www.gene.com/stories/bench-to-boardroom?topic=defining-moments
在 Raab 的任期內，基因泰克生長激素的市場營銷非常激進，甚至遊走於合法與非法之間的灰色地帶。一個處方藥的非標籤使用並不違法，完全由醫生根據病人的具體情況而決定。但如果該處方藥的銷售商大力推銷其非標籤使用，誘導醫生多開處方藥，這就是違法的。據當時《美國醫學協會雜誌》 （JAMA） 的一個調查估計，40%的hGH用戶為非標籤使用者。
美國司法部於1995年開始調查基因泰克在1985-1994期間營銷生長激素的違法行為。基因泰克被指控，其醫藥代表有時極力推薦 Protropin 用於未經批准的用途，甚至給開處方量大的醫生變相地提供回扣。
1999年4月，基因泰克和聯邦法院達成和解協議，支付給美國聯邦5千萬美元。這在當時的製藥行業是比較大的一筆罰金。至此，讓大多數基因泰克人不堪回首的 「黑暗時代」 才算翻篇兒了。
Levinson 上任後對公司任何不道德的行為堅決說不，並禁止了許多激進的營銷行為。基因泰克的形象逐漸得到了改善。
白熱化的競爭
美國的生長激素市場按銷售額來算約佔全世界市場的一半，因此成為兵家必爭之地。從1995年起，越來越多的競爭者開始進入美國市場。
1995年，吞併了 Kabi 的 Pharmacia 被允許在北美銷售從基因泰克轉讓過來的生長激素產品—— Genotropin。同一年，諾和諾德 （Novo Nordisk） 與BTG （即後來的Savient） 的生長激素產品在美國獲批，但由於專利問題無法銷售。1997年，諾和諾德掃清障礙後捲土重來，在美國推出凍幹劑型的Norditropin。2000年，諾和諾德又推出了Norditropin 的注射劑。
到了2005年，美國市場上已經出現了5種不同品牌的生長激素和一種生物仿製藥。
需要指出的是，每個公司的策略都稍有不同。比如Sereno劍走偏鋒，專攻冷門適應症。它的 Serostim 於2003年獲批用來幫助愛滋病人恢復體重。它的另一個生長激素產品 Zorbtive 於同一年獲批治療短腸綜合症。Pharmacia 的 Genotropin 除了用在幾種常見的適應症外，還被允許治療普拉德-威利症候群 （PWS） 和小於胎齡兒 （Small for Gestational Age，或SGA） 。
圖17. 各個公司的hGH產品在美國被批准的歷史。每個粗箭頭的起始代表FDA批准時間。紫色框裡圈的部分代表該藥在該適應症受孤兒藥指定保護的7年市場獨售權。本圖是根據FDA網站上的數據和各公司年報記錄整理、匯總而成。
迄今hGH產品在美國已獲得FDA批准用於11個適應症；其中Norditropin 獲批的適應症最多（7個）。由於所有這些hGH產品的有效成分都相同，在實際操作中，醫生可以對某一個適應症開任何一種產品。這對 「開拓者」 來說很不利。拿到一個適應症的市場許可費時費力，比如諾和諾德的Norditropin於2008年獲得FDA批准治療小於胎齡兒（SGA），光3期臨床試驗就用了13年的時間。為了保護自己的投資，開拓者必須申請孤兒藥認證，以鎖住7年的市場獨銷權。但孤兒藥認證也無法保證它能獨佔這一適應症——其它品牌的標籤外使用或多或少會對其銷售有些侵蝕。
隨著競爭的日益激烈，各公司絞盡腦汁，創造新的競爭優勢。諾和諾德就採取了全新的創新方式。它雖然比基因泰克晚了10年進入美國市場，卻後來居上，入市10年後一躍成為生長激素市場的領導者。
Norditropin 進入美國市場
一提起諾和諾德，我們就會想到胰島素。諾和諾德是一家已有近百年歷史的丹麥公司。其聯合創始人之一的 August Krogh 因為闡明骨骼肌中毛細血管調控機制而獲得1920年的諾貝爾生理學獎。1922年，Krogh 攜夫人 Marie Krogh 應邀赴美國進行學術交流。在 Marie 的極力主張下，他們中途拜訪了加拿大多倫多大學，與 John Macleod 和 Frederick Banting見面，並獲得了在北歐生產、銷售胰島素的許可。（禮來在1922年稍早一些也和多倫多大學達成協議，獲得了胰島素在美國的生產銷售權。Macleod 和 Banting 憑藉胰島素工作也獲得了1923年的諾貝爾生理或醫學獎。）1923年，在回到丹麥後，Krogh和另一名醫生 Hans Christian Hagedorn 聯合創立了諾德，開始提純、銷售牛胰島素。1925年，諾德的兩名前僱員建立了諾和，與諾德競爭。1989年，在競爭了60多年後，諾德與諾和合併，成為今天的諾和諾德。
在2000年左右，諾和諾德的主營業務糖尿病產品佔公司銷售額的70%，而生長激素產品僅佔8%。在1999年進入美國市場之前，諾和諾德的生長激素已在其它國家銷售，積累了一些經驗。日本成為它的生長激素產品銷量最好的國家，佔全球銷量的40%。諾和諾德一直想進入美國市場，並於1995年獲得FDA批准，但被基因泰克用專利訴訟擋在了美國門外。1997年10月，諾和諾德通過法律手段奮起反擊，控告基因泰克和其它生長激素銷售公司在專利上侵權。1998年7月，幾方達成了和解協議，允許諾和諾德在美國銷售生長激素。
2000年6月，諾和諾德的 Norditropin SimpleXx，一種連帶注射裝置的hGH注射液，獲得美國FDA批准，並逐漸成為了其hGH系列的主打產品，最高達到了諾和諾德生長激素系列總銷售額的90%。
圖18. 諾和諾德當時的公司高管。左為從2000至2016年擔任CEO的Lars Rebien Sørensen，右為從2002至2015年期間擔任COO的Kåre Schultz（現為Teva的CEO）。圖源：https://nordiclifescience.org/lars-rebien-sorensen-tops-best-ceo-ranking/；https://en.wikipedia.org/wiki/K%C3%A5re_Schultz
按理說，諾和諾德比基因泰克晚進入美國市場10多年，應該很難撼動基因泰克的市場領先地位。二者的產品在性能上幾乎沒有任何區別，都是人的生長激素，都有191個胺基酸。除非有特殊原因，醫生一般不願意更換處方。但諾和諾德的優勢是：他們可以借鑑在其它國家的銷售經驗，還可以照搬他們在銷售糖尿病系列產品時的一些特有技術和策略。
首先，他們分析了一個患者在使用生長激素時的痛點：
1. 要想取得最大療效，患者需要在每天臨睡前皮下注射一劑生長激素，不可間斷。但兒童有時容易忘記，有時怕痛，往往做不到這點。有23%的兒童或少年每周會漏掉一次或多次注射，這削弱了生長激素的療效。
2. 普通人按照注射器的刻度注射的劑量很難保證準確無誤。
3. 開藥獲得醫療保險是一個複雜且耗時的艱難過程。但這又無法避免——每個月幾千美元的藥費是大多數家庭負擔不起的。
針對這些痛點，諾和諾德在10年多的時間裡推出了一系列的創新：
1. 重新設計注射裝置，讓其大小適中，便於兒童使用。針頭極細，降低了兒童注射時的痛苦。這種新的注射筆被稱做 NordiFlex，其設計借鑑於諾和諾德為糖尿病患者開發的胰島素注射筆FlexPen。NordiFlex於2004年獲得美國FDA批准，從此Norditropin NordiFlex成為諾和諾德的主要hGH組合產品。
2. NordiFlex裝有預先填充好的多劑量hGH注射液，並易學易用，通過撥盤調整數字來控制注射劑量。
3. 2010年，諾和諾德又推出了自動注射筆 Norditropin FlexPro，只需按一個按鈕，注射筆就會自動注射一個劑量；結束後會發出 「咔嗒」 聲，告知用戶一個劑量已經注射完畢。工業設計做到了極致。
4. 首次注射後，注射裝置FlexPro不需要放回到冰箱裡，可以在室溫下放置21天，連續使用，直至預裝的hGH注射液用完，即可丟棄。這給患者帶來了極大的方便，尤其在旅行時。而它的競爭產品在室溫下存放幾個小時便會失效。
5. 和注射裝置配套的還有相應的旅行包，廢棄針頭儲存盒等等。
6. 在醫生開完處方後，每個患者會被指定一個 Nordicare 專家，專門負責打通醫療保險的所有程序。
圖19. 諾和諾德推出的生長激素自動注射筆Norditropin FlexPro。圖源：Norditropin產品信息介紹（package insert）
也就是說，諾和諾德沒有把 Norditropin 僅僅作為一個單一的藥品來銷售，而是在為患者提供一個全面的解決方案。這一方案裡包括藥品，硬體（注射裝置），劑型（無需放回冰箱），和服務（Nordicare）。諾和諾德擁有多個專利，分別保護藥品、注射筆、和劑型。
在銷售生長激素10多年後，面對來勢洶洶的諾和諾德，基因泰克才意識到注射裝置在hGH競爭中的重要性。NordiFlex 成為諾和諾德在hGH產品上的最大競爭優勢。基因泰克也開始開發類似的注射筆，並於2002年7月推出 Nutropin AQ 筆。但此時諾和諾德已在美國立住了腳跟，並繼續擴大自己在注射筆上的領先優勢，開始蠶食基因泰克和其它hGH銷售商的地盤。
諾和諾德在與基因泰克爭奪生長激素的市場份額時，使用了第三種創新。
第三種創新
一提起產品創新，我們一般會想到兩種創新，突破性創新（從 「0」 到 「1」）和改進式創新。但諾和諾德的生長激素為我們提供了一個第三種創新的例子：圍繞著一個核心產品（生長激素），實施一系列的補充創新。這些創新相互關聯，都是為了吸引用戶使用核心產品，使他們在使用過程中獲得最佳體驗。
圖20. 第三種創新：圍繞Norditropin核心產品的是一系列補充創新，使用戶體驗達到最佳。這一系列補充創新包括FlexPro注射筆、廢棄針頭儲存盒、筆盒、和注射筆聯合使用的隱藏針頭的PenMate、旅行背包、Nordicare和初次使用後可以一直保持在室溫的劑型。
第三種創新的最大難度是需要打破公司內部的壁壘，需要各部門協力合作。諾和諾德圍繞著 Norditropin 所實施的一系列補充創新有的來自工程師，有的來自科學家，有的來自保險專家。比如，FlexPro 注射筆中的hGH 溶液可在室溫下保存21天不失活，是劑型科學家經過幾年的實驗、試錯而研製出的成果。處於室溫溶液中的蛋白更容易發生脫醯胺化、氧化或肽鍵裂解，從而失去功能。諾和諾德團隊發現，在溶液中加組氨酸可以幫助生長激素蛋白抵擋這些降解反應，從而保持穩定。諾和諾德申請了相應的劑型專利，這樣又給 Norditropin 加了一道護城河。 （該專利於2015年在美國過期，2017年在中國、日本和歐洲過期。）
再比如，諾和諾德的注射筆針頭極細。但要做到這一點，卻不僅僅是簡單地改變針眼直徑這麼簡單。針眼越細，患者越不痛苦，但這對蛋白藥溶液配方的要求也會越高。在蛋白濃度或溶液粘度不變的情況下，用細針頭注射要比用粗針頭費力得多。指望一個兒童 （或自動注射器） 用20牛頓 （大約2公斤） 的推力給自己注射是不現實的。所以針頭變細，蛋白注射液的配方也需要做出相應的改變，減少粘度，減少阻力。諾和諾德在研製胰島素注射裝置時積累了相關的豐富經驗。這些經驗也被借鑑在提高生長激素用戶體驗方面。
實行第三種創新策略的另一個成功因素是強調以用戶為主，從患者的角度看產品。這在製藥公司中並不常見——大部分製藥公司把營銷的主要精力放在醫生和保險公司上。這和諾和諾德的企業文化也有很大關係。公司規定每個員工每年至少抽一天時間和一名糖尿病患者相伴。
這一策略風險小，收益大。即使不成功，公司的付出也將遠遠低於新產品發布失敗而帶來的損失。而且，這樣的策略應用得當的話，可以讓公司成為市場的領頭羊。2006年，在 NordiFlex 引進美國市場一年後，諾和諾德的hGH產品佔據了美國市場13%的份額，世界市場的22%，屈居基因泰克/羅氏之後排第二位。而到了2012年諾和諾德已躍居首位，佔世界市場28%的份額。2017年它的世界市場份額已經升至35%。
第三種創新在藥物產品中的成功應用，甚至可以幫助抵抗專利斷崖。Norditropin 在2017年失去專利保護，但它在2018年依然保持著35%的世界市場份額。從2013年起，Norditropin 的每年全球銷售額都在10億美元以上，並在2016達到峰值13億美元。生長激素在諾和諾德手裡成為了一款真正的重磅藥 （blockbuster drug） 。
星辰大海
基因泰克最後在生長激素的競爭中輸給了諾和諾德。但此時生長激素已不是基因泰克的重點。基因泰克已把目光投向了遠方的星辰大海，而恰恰是第一種創新——突破性創新幫助他們實現了這一願景。
基因泰克在生長激素之後的下一個產品是tPA，一種溶血栓的蛋白藥。這個藥上市後的銷售遠低於預測。商業上的失敗使人們忽略了基因泰克在開發tPA時經歷的脫胎換骨。tPA需要其蛋白表面附有多糖結構才會有功能，但大腸桿菌中表達的tPA蛋白是「裸」的，沒有多糖，也就沒有功能。基因泰克的科學家們幾經摸索，率先建立了哺乳類細胞表達蛋白系統，成為第一家使用CHO細胞、第一家使用發酵罐來培養哺乳類細胞的公司。在tPA上市時，基因泰克除了在開發重組蛋白藥方面佔據領先地位外，還成為了生物生產工藝方面的專家。tPA使基因泰克從「細菌」公司變成了「哺乳類細胞」公司。這為隨後而來的單抗藥浪潮鋪平了道路。
從1997年到2003年，基因泰克接連有5個單抗藥被批准上市：Rituxan （1997） ，Herceptin （1998） ，Xolair （2003） ，Raptiva （2003） ，和 Avastin （2004） ，其中 Hercepin 和 Avastin來自基因泰克自己的內部藥物管線。基因泰克進入了最高產的黃金時代，引領了單抗藥的革命。
Herceptin 是一個劃時代的產品。它是第一個靶向致癌基因產物的單抗藥。而這個藥的最大功臣恰恰是午夜劫案的主角之一—— Axel Ullrich。
加入基因泰克後， Ullrich 對生長因子的受體很感興趣，並找到了EGF的一個受體 erb2/HER2。這些研究至少在早期是看不出來和產品有任何關係的。但基因泰克允許他繼續做這方面的工作，繼續發表這一領域的論文。這也體現了基因泰克寬鬆的學術環境。Ullrich又與UCLA的Dennis Slamon 博士合作，找到了HER2與癌症的相關性，並推出靶向HER2的單抗。但基因泰克一開始對這個項目並不看好，一直沒有批准立項。Ullrich 因此於1988年離開了基因泰克，到德國馬克斯·普朗克生物化學研究所任職。他繼續與 Slamon 合作，持續推出了一系列關於HER2和HER2單抗的論文。在這些證據面前，基因泰克終於決定開發這一產品。1991年，在 Ullrich 離開基因泰克3年後，他開發的鼠源HER2單抗被人源化，其中一個人源化抗體被基因泰克繼續開發，隨後被命名為Herceptin。赫賽汀到今天已成為家喻戶曉的名字——它的故事還被拍成了電影。
2019年，Ullrich、Slamon 和基因泰克的另一名科學家 H. Michael Shepard 因為在開發 Herceptin 方面的工作獲得了被譽為諾獎 「風向標」 的拉斯克臨床醫學研究獎。
後 記
1990年，基因泰克同意把60%的股份以21億美元的價格賣給了羅氏。2009年，羅氏又以437億美元的價格收購了基因泰克所有的剩餘股份。
1991年，David Goeddel 離開了基因泰克，聯合創立了生物技術公司Tularik，開發針對癌症、炎症和糖尿病的小分子藥。Swanson在Goeddel 的邀請下加入了 Tularik 的董事會。2004年，安進以13億美元的價格收購了它尚未擁有的Tularik79%的股份。Goeddel於1994年成為美國國家科學院院士。
1996年，Bob Swanson 辭去基因泰克董事會職位。1999年11月30日，在52歲生日的第二天，Swanson 因腦癌而病逝。如流星划過天際，他的一生雖短暫卻絢麗輝煌。
1986年，Peter Seeburg 離開基因泰克，返回德國，先後在學校、研究所任職。他於2016年8月去世，享年72歲。
除了 Herceptin 外，Axel Ullrich 至少還有另外一項成就。在離開基因泰克後，Ullrich 於1991年聯合創立了SUGEN，主要開發蛋白激酶抑制劑。SUGEN於1999年被 Pharmacia & Upjohn 收購。輝瑞於2006年推出的著名小分子抗癌藥 Sutent，就來自 SUGEN 的管線。
Herbert Heyneker 在1984年離開基因泰克，加入基因泰克第一家剝離的公司 Genencor （Genencor是GenPharm最早的投資方，GenPharm後又被Medarex收購，繼續開拓） 。在之後的十幾年裡，他接連創立了一系列的生物技術公司：GlycoGen，ProtoGene, Eos Biotechnology。每個公司最終都被更大的企業收購。自2003年起，Heyneker 一直從事VC投資，專注於生物醫藥產業。
Dennis Kleid 可能是在基因泰克任職時間最長的元老。1986年，Kleid跨界轉入公司的法律部，一直擔任專利代理人，在基因泰克連續工作32年後，於2010年退休。
圖21. 日出時的基因泰克校園。照片由結構生物部的Kyle Mortara拍攝。圖源：https://www.gene.com/stories/the-everyday-moment?topic=defining-moments
2018年的全球生長激素市場已經膨脹到28億美元，而且預計將以每年8%的速度繼續增長。推動hGH銷售持續增長主要有兩個因素，一是hGH的應用繼續擴展。有些應用超出了醫療的範疇，甚至處於灰色地帶，比如在美國，很多運動員服用生長激素，以增加肌肉和加強運動能力；二是越來越多的人知道了GH改變兒童身材矮小的有效性。以日本、澳大利亞、中國和印度為主的亞太地區成為增長最為迅猛的區域。
如今的生長激素市場已遠遠超出了 Swanson 和基因泰克團隊在70年代末的預測。一個起點卑微的試點項目拯救了第一個生物技術公司。40年過後，它孵化出的市場依然在茁壯成長。而當年為之奮鬥過、煎熬過、堅持過、沮喪過、狂喜過的第一批基因泰克人，已化作滿天星，踏上各自新的徵程。他們幫助締造了世界生物醫藥產業，更造福了數百萬名患者。
正是：
卌載話滄桑，煮酒論英雄。青山依舊在，幾度夕陽紅。 （全文完）
- 致 謝 -
Akeagen公司的崔立斌博士曾建議我去加州大學（伯克利）圖書館網頁瀏覽。上面有大量的生物醫學和科技產業早期的口述歷史。在幾個月的拖延後，我終於踏入了這個信息寶藏，不禁流連忘返。科學家、企業家口中的每一段往事都令我痴迷。本文以這些口述歷史為主要參考文獻，希望能夠再現那段光輝歲月。感謝崔博士。
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