聽專家解讀 EULAR 2020中的重要研究進展…
今年，受全球新冠肺炎疫情的影響，原定於6月3~6日在德國法蘭克福舉行的2020年歐洲抗風溼病聯盟（EULAR 2020）首次以線上會議的形式舉行。會議中發布了眾多有關脊柱關節炎（SpA）發病機制和治療相關的最新研究進展，給我們帶來了很多振奮人心的消息。在備受關注的生物製劑板塊，有哪些讓人眼前一亮的前沿研究結果呢？本期邀請了中國人民解放軍總醫院朱劍教授，就國內近期獲批強直性脊柱炎（AS）適應症的首款IL-17A抑制劑——司庫奇尤單抗在EULAR會議上的最新數據，分享其觀點。
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抓準關鍵靶點，讓新骨形成減速慢行
在AS的發生發展過程中，附著點炎和新骨形成是其主要病理特徵。在疾病的不同時期進行影像學檢查，可檢測到骨髓水腫、脂肪沉積、新骨形成，最後發生骨性強直，導致結構損傷。控制延緩影像學進展對於AS的治療十分重要，有利於臨床症狀的緩解、關係到患者活動功能和生活質量的改善及其預後結局。因此，在AS的治療過程中，我們要充分關注到影像學進展，重視對脊柱結構功能的保護。
病理性新骨形成是AS有別於其他炎症性關節病的重要特徵，也是致殘致畸的關鍵原因。但其發生機制尚未完全闡明，很多研究故而聚焦於此，試圖找出調控此過程的關鍵靶標，從而進一步優化現有治療方案。
目前認為IL-17A在新骨形成的過程中發揮了重要作用。在2020 EULAR年會中發表了一篇關於新骨形成機制的研究，發現IL-17A可參與調控間充質幹細胞（MSC）的分化方向，增加MSC向成骨細胞的分化，從而促進新骨形成[1]。該研究團隊此前也有相關的綜述報導提出IL-17A促進MSC增殖，從而間接地導致成骨細胞異常活化和新骨形成[2]。綜合兩項結果來看，IL-17A從多方面對MSC進行調控，進而導致了新骨形成。
相較於IL-17A，TNF和IL-22與新骨形成的相關性較弱。在上述Dennis McGonagle團隊所進行的研究中，向附著點骨組織和附著點旁軟組織酶解樣品中單獨加入TNF 並不能像加入IL-17A那樣引起脂囊泡形態的變化，說明TNF對MSC所介導的新骨形成與脂肪生成無直接調控作用[1]；而IL-22雖和IL-17A一樣可調節MSC增殖，但此次年會上另一篇來自以色列團隊所分享的研究成果表明，儘管在AS患者血清中IL-22高表達，但IL-22水平與放射學陽性的新骨形成以及疾病活動度並不相關[3]。綜上所述，以上系列研究從機制和理論基礎角度進一步佐證了IL-17A在新骨形成中的關鍵作用，因此IL-17A是抑制AS影像學進展的理想靶點。
司庫奇尤單抗是靶向IL-17A的全人源單克隆抗體。多項臨床III期研究證明，司庫奇尤單抗不僅能快速緩解AS疾病症狀，還能有效地抑制影像學進展：
在治療94周後，有效逆轉AS患者椎體邊緣炎症損傷達87%、脂肪沉積數量較基線降低30%、降低疾病活動度和Berlin評分（圖1）[4]。而EASIC研究事後分析顯示，經TNFi治療的AS患者，2年椎體邊緣脂肪沉積數量較基線降低僅5.7%[5]。在MEASURE 1的研究中，司庫奇尤單抗無論在短期（16周）亦或長期（208周），都可有效降低Berlin評分、延緩影像學進展（圖2），在4年內，近80%患者的脊柱損傷未出現惡化，結構功能維持良好（圖3）[6-8]。由此可見，司庫奇尤單抗靶向IL-17A為AS治療帶來了影像學方面非常獨特、顯著的獲益。
圖1：一項觀察研究發現，司庫奇尤單抗治療94周後能有效地減少椎體邊緣炎症及脂肪沉積情況
圖2：司庫奇尤單抗用於未經TNFi治療的AS患者，在短期亦或長期都可有效降低Berlin評分、
延緩影像學進展
圖3：MEASURE1研究證明，司庫奇尤單抗長期治療可延緩影像學進展、維持患者結構功能良好
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綜合療效解讀：多元複雜臨床需求下的全面獲益
早前的MEASURE系列研究顯示，司庫奇尤單抗在治療AS中具有積極療效。此次EULAR會議上發表了許多基於MEASURE研究數據的深入解讀，對司庫奇尤單抗的綜合療效進行了探究。這些進一步的研究分析為我們帶來全新的訊息。
在一項對MEASURE 2-4研究的匯總分析中，司庫奇尤單抗被證實能減少治療過程中NSAIDs用量，降低其不良反應發生風險。NSAIDs是目前治療AS的一線藥物，在緩解疼痛和僵直方面雖有一定效果[9]，但長期使用可能帶來一系列副作用，如胃腸道、心血管和腎毒性[10]，因此，在維持病情活動穩定的前提下，一般建議儘量減少NSAIDs的用量。本次會議所展示的研究結果顯示，在4年治療過程中，司庫奇尤單抗顯著改善患者臨床預後的同時，持續減少其ASAS-NSAID評分，即降低了患者的NSAID使用劑量（圖4）[11]。
圖4：ASAS-NSAID評分與基線相比的平均變化
此外，AS主要累及中軸骨骼，但很多患者同時會伴有外周關節受累，如關節腫脹和壓痛[12-13]。要想實現治療的全面獲益，我們還需要關注這些外周關節表現的改善情況。已有研究表明，在不考慮外周關節是否受累的情況下，司庫奇尤單抗可有效改善患者臨床結局。而此次最新的研究證明，司庫奇尤單抗對於外周關節炎的療效與之前所報導的對中軸症狀的療效一致，可顯著改善患者周圍關節炎的症狀，緩解疼痛和腫脹關節（圖5）[14]。
圖5：在治療第16周時關節腫脹和疼痛有所改善的患者比例
AS是一種具有高度遺傳異質性的疾病。近年來研究表明，HLA-B27與AS密切相關[15]，而HLA-B27陰性被認為是患者對TNFi應答較差的預測因子之一[16]。本次EULAR年會上公布了一項對MEASURE 1-4研究的匯總分析，評估了HLA-B27狀態對接受司庫奇尤單抗治療AS患者臨床結局的影響[17]。其研究顯示，無論AS患者HLA-B27狀態如何，司庫奇尤單抗對AS患者均有效，但與HLA-B27陰性的患者相比，HLA-B27陽性的患者可能獲益更多（圖6和圖7）。
圖6：AS患者在第16周達到（A）ASAS反應和（B）BASDAI50和ASDAS-CRP反應的百分比
圖7：第16周AS患者的疾病活動度、疼痛和生活質量的改善
以上研究數據為臨床治療用藥選擇提供了更多的依據。綜合療效的解讀分析證明，司庫奇尤單抗能滿足多元複雜的臨床需求，幫助患者全面獲益，在AS治療領域中應用前景廣泛。
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及早使用，更多獲益
AS是一種慢性進展性疾病，需要長期維持治療以實現對病情的控制和延緩，而藥物的留存率則關係到它是否能在長期管理中發揮其應有的療效。在本次EULAR年會上有兩項與生物製劑留存率的研究值得關注。
一個是來自丹麥團隊所進行的研究。他們比較分析了曾經有/無bDMARDs或tsDMARDs治療史的axSpA患者經司庫奇尤單抗治療6和12個月後的療效以及藥物留存率[18]；而另一個是德國團隊開展的研究，研究對象為曾經接受過TNFi治療（1種或≥2種TNFi）或未接受過TNFi治療的AS患者[19]。這兩項研究得出的結論類似：司庫奇尤單抗在患者中整體留存率高，而且相對於曾經使用過bDMARDs/tsDMARDs或TNFi治療的患者，那些從未接受過其他生物治療的患者藥物存留率明顯更高，司庫奇尤單抗的治療對他們疾病活動度的改善更為顯著（圖8和圖9）。
圖8：丹麥團隊組織的研究中，在不同人群中司庫奇尤單抗的藥物留存率
圖9：德國研究團隊證明，司庫奇尤單抗的藥物留存率與TNF抑制劑的治療史有關
在這兩個研究中，研究者們都強調了AS治療中生物製劑用藥時機的重要性——在早期如果沒有選擇合適的藥物進行治療，在反覆嘗試中容易延誤最佳治療時間，從而導致後續用藥效率低。司庫奇尤單抗留存率高，有利於AS患者的長期治療管理，尤其是未經TNFi治療的患者，司庫奇尤單抗治療能獲得更優療效。
小結
axSpA治療中生物製劑的應用是此次EULAR年會中的焦點話題。作為全新機制的生物製劑，IL-17A抑制劑受到了眾多研究者的關注，相關研究的開展如火如荼，各項結果為其臨床研究應用提供了更多的循證依據。
最新研究表明：
IL-17A是抑制AS新骨形成的理想靶點，IL-17A抑制劑——司庫奇尤單抗可有效抑制AS影像學進展、減少結構損傷，有利於結構功能的保護；
司庫奇尤單抗面對多元複雜的臨床需求，能減少患者NSAIDs用量、緩解外周關節炎症狀並對不同遺傳背景的人均發揮顯著療效，有助於患者的全面獲益；
司庫奇尤單抗留存率高，尤其是在從未接受過其他生物治療的患者中，能發揮更顯著的療效，建議AS患者儘早使用司庫奇尤單抗治療，獲得更多臨床獲益。
朱劍 教授
在本屆EULAR年會上，IL-17A抑制劑繼續受到研究者的關注。有關新骨形成機制的研究進一步證實IL-17A從多方面對MSC進行調控、參與新骨形成。結合已發表的MEASURE系列影像學研究結果，IL-17A是當前抑制AS影像學進展的理想靶點。
來自本屆大會的研究顯示，司庫奇尤單抗可顯著改善患者外周關節炎的症狀，緩解疼痛和腫脹關節，與該藥在中軸關節的療效一致；無論AS患者HLA-B27呈陰性或陽性，司庫奇尤單抗對其均有效；司庫奇尤單抗在顯著改善患者臨床預後的同時還降低了患者的NSAIDs使用劑量，從而有助於減少NSAIDs的不良反應。和TNF抑制劑相比，司庫奇尤單抗的藥物留存率高、有利於AS患者的長期管理；儘早使用司庫奇尤單抗治療可使患者獲得更大收益。
以上研究表明，作為全新的IL-17A抑制劑，司庫奇尤單抗能滿足AS患者多元複雜的臨床需求，幫助其全面獲益。我們期待接下來出現更多司庫其尤單抗治療我國AS的相關研究成果。
專家簡介
朱劍教授
朱劍，解放軍總醫院風溼科科室主任，主任醫師，副教授，醫學博士，美國加州大學洛杉磯分校風溼病中心博士後，碩士研究生導師。
現任北京風溼病學會委員，北京內科學會委員，中國醫師協會風溼免疫醫師分會痛風學組委員，海峽兩岸醫藥衛生交流協會風溼免疫病學專家委員會秘書長，Nature Reviews Rheumatology 中文版副主編，中華風溼病學雜誌、中國實用內科雜誌和中華臨床免疫與變態反應雜誌編委。曾獲解放軍總醫院科技進步一等獎和全軍重大科技獎。
參考文獻:
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庫奇尤 治療 影像學 預後
【來源：醫學界風溼免疫頻道】
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