上蔡有文字記載的歷史始於西周初年，距今已有3000多年歷史。是我國古代歷史中，周朝諸侯國「蔡國」的所在地；海內外蔡氏祖地，「重陽文化」的發祥地。
人類始祖伏羲氏因蓍草生於蔡地而畫卦於蔡河之濱，遂名其地為蔡。公元前11世紀，周武王封其弟叔度於蔡，建立蔡國，以國為氏，傳18代近500年，史稱上蔡。
上蔡歷史悠久，古蹟名勝遍布，有「古蔡八景」之稱的「蘆崗擁翠」、「雲護蓍臺」、「蔡河沉月」、「鴻隙現蓮」、「斯井雞鳴」、「景賢書聲」、「洪河夜雨」、「白雲深處」。更有國家重點保護的遺址古蹟有蔡國故城、白圭廟、伏羲畫卦亭、蔡侯玩河樓、孔子問津處、孔子曬書臺、光武臺、奎星樓、李斯墓、蔡侯墓等。其中「蔡國古城」是現今保存最完整的西周古城遺址；位於古城西城牆之上的蔡侯玩河樓，樓臺之上建有玉皇廟，神殿及拜殿臺，是歷代文人雅士聚會之地，留下諸多膾炎人口的詩篇。蔡河之濱的白龜廟，蓍草蔥鬱，白龜浮遊。伏羲畫卦亭史稱造文字之先，創中華民族文明之始。
上蔡縣不止名勝古蹟遍布，在上蔡三千多年的歷史中更是能人輩出，有蔡叔度，周武王的弟弟，被封於蔡，周初三監之一，第一任蔡國君主；蔡仲，蔡叔度之子，周武王的侄子，被周公旦重新封於蔡； 蔡叔度被蔡氏後人稱為蔡姓始祖，蔡仲為二世祖。
李斯 （前280~前208）上蔡人，師從荀子，是法家代表人物，幫助秦王統一六國，成就帝業後，被秦始皇任為丞相。他廢除分封制，實行郡縣制，一秦篆統一文字，制定法律，統一車軌、度量衡制度、貨幣。被後人譽為千古一相。
翟方進（公元前53年～公元前7年），字子威，汝南郡上蔡（今上蔡縣）人，漢成帝時期官至丞相。翟方進出身寒門，家貧好學，早年喪父，乃是「十年寒窗無人問，一舉成名天下知」的讀書人楷模之一。翟方進在為相期間，束己公約，崇尚清明，加上他本人知能有餘，兼通文法吏事，因此，被時人稱為「通明相」。
慧思(515－577)南北朝時期僧人，俗姓李。武津(今河南上蔡縣東)人。十五歲出家，專誦《法華經》，後皈依慧文。注重禪法踐行，也注重義理推究，「晝談義理，夜便思擇」，「定慧雙開」。著作多半是口授的講義，由門徒筆記整理而成，如《出四十二字門》、《無淨行門》各二卷，《釋論玄》、《隨自意》、《安樂行》、《次第禪要》、《三智觀門》各一卷，自著的有《誓願文》一卷。弟子甚多。
劉龑（yǎn）（889年―942年），即南漢高祖，封州刺史劉謙第三子，清海、靖海節度使、南海王劉隱之弟，五代十國時期南漢建立者。原籍上蔡。
謝良佐（1050～1103）北宋官員、學者。字顯道，蔡州上蔡（河南上蔡）人，人稱上蔡先生或謝上蔡。從程顥、程頤學，與遊酢、呂大臨、楊時號稱程門四先生。謝良佐創立了上蔡學派，是心學的奠基人、湖湘學派的鼻祖，在程朱理學的發展史上起到橋梁作用。
還有封孔子為「文宣王」祖無擇、著有《九日登山》明朝詩人張惟怒、編撰《鹽鐵輪》的恆寬等。
在歷史的洪流中，上蔡這個名字苦經周折，歷經前年一直保留至今，從遠古時期的人類的始祖伏羲氏因蓍草生於蔡地，畫卦於蔡河之濱，將此地起名於蔡；秦於此置上蔡縣。漢初為汝南郡治所。南朝宋移治是動城，故址在今汝南。北魏神龜二年（519）改置臨汝縣，北齊廢；隋開皇六年（586）又置武津縣；大業間復置上蔡，臨汝、武津先後省入，至此上蔡之名遂不變。隋屬汝南郡，唐屬蔡州，元至明清均屬蔡州。民國初，屬汝陽道。建國後，屬信陽專區，1965年改屬駐馬店專區，現在的上蔡縣屬駐馬店市，是面積1529平方千米，人口151萬的平原大縣。