谷禾健康
腸道菌群是健康和疾病的新領域。不僅許多疾病都與微生物群落紊亂有關，而且越來越多的研究指出了其因果關係。在目前我們所知的情況下，很難定義什麼是健康的微生物群，這主要是由於個體間的高度可變性。那麼，「彈性菌群」可用作健康菌群的替代物。此外，腸道菌群是最容易受到環境變化和損害的「器官」。
在個人的一生中，面臨著不健康飲食，藥物和感染等狀況。恢復到出狀況之前基線的能力受損可能導致菌群失調。因此，有理由假設，維持有彈性力的微生物群對健康很重要。本文綜述了復原力的概念，有關彈性菌群特徵的已知知識，以及如何使用高脂飲食幹預的人類模型，通過實驗評估微生物菌群的復原力。
可以通過維持微生物群恢復力的幹預措施來了解哪些微生物群或功能會受到幹預的幹擾，並可以使用益生菌（如果有）替代減少的物種，或使用益生元進行強化。具有多種結構和組成的纖維也可以用於增加微生物群的多樣性，微生物群的特徵可能與彈性有關。最後，討論一些未解決的問題和知識缺口。
腸道微生物
人類腸道內有數萬億種微生物，大多數是細菌。這種微生物生態系統，即微生物群落，在人類生理和健康中起著至關重要的作用。腸道微生物群的研究歷來集中在與腸易激症候群、炎症性腸病、過敏、糖尿病、癌症、哮喘和肥胖的關聯。
一些研究已經超出了相關性，並基於人類糞便移植或人類微生物群轉移至無菌小鼠的研究表明微生物群對某些疾病的致病作用。成人腸道微生物群是相當穩定的，同時不斷受到宿主和多種外部因素的影響。在特別強烈的應激反應下，腸道微生物群可能會發生嚴重改變，這可能會影響個人的健康。
微生物群組成高度變異及如何定義健康的微生物群
定義一個健康的微生物群對於預防或糾正失調，並將其對健康的影響降到最低非常重要。然而，微生物群的組成非常多樣，變化很大，這取決於飲食、地理位置、種族、運動水平、藥物使用（包括但不限於抗生素）和遺傳學等。除了這些內在和外在因素，很大一部分個體之間的微生物群變化不能用任何特定的因素來解釋。
高度的變異性使得很難定義正常或健康的微生物群。然而，微生物多樣性的某些特徵，如微生物多樣性的增加，通常被認為是腸道微生物多樣性的增加。在確定腸道微生物群是否健康或有益生元時，也可以考慮對宿主（如腸道屏障功能和免疫功能）的影響。或者，在腸道微生物生態系統中，恢復力可以作為健康生態系統的替代標誌。恢復力是其在壓力下抵抗變化或從擾動中迅速完全恢復的特性。
微生物群的彈性
與功能和生命維持相互依賴聯繫在一起，人類腸道內的細菌被構造成一個複雜的生態系統，具有多重交互作用。這種腸道微生物生態系統在從新生兒到嬰兒到幼兒的早期生命中演化和建立，在成人生活中基本保持穩定。外部壓力因素，如極端飲食變化、感染、抗生素使用或其他藥物，包括所有治療類的成員都會擾亂這個生態系統。隨後，這種腸道微生物生態系統可能恢復或恢復不到其原始狀態（下圖）。一個有彈性的微生物群在受到擾動後將恢復到原來的平衡狀態，而非彈性微生物群將轉向一個改變後的新狀態。
描述生態系統的原生狀態、擾動、回到原始狀態或過渡到新狀態可能性的概念圖解
定義
基線是發生擾動前生態系統的狀態。
影響是由於壓力源而引起的生態系統的變化。
恢復力是生態系統保持其狀態並從擾動中恢復的特性。系統在衝擊（阻力）期間持續存在的能力以及在幹擾影響（恢復）後恢復到基線的能力決定了整體的彈性。從概念上講，下面的圖對此進行了說明。
描述在壓力下腸道微生物群的擾動的概念圖解。彈性描述了生態系統維持其狀態或從幹擾中恢復的能力。彈性取決於減少衝擊(抵抗)和從幹擾影響中恢復(恢復)的能力
可以說，一個健康個體在受到刺激後能夠迅速、完全恢復到基線水平的微生物群是一個健康的微生物群，因為這種恢復力可能會阻止新平衡偏向失調方向，從而阻止對個人的健康產生負面影響。
腸道彈性的概念已經在一些文章中進行了討論。正如最近提出的，一種結合挑戰性測試和生物標誌物的模型，可以告知微生物群恢復的動態，從而記錄恢復力作為健康的指標。然而，這些建議仍然是理論上的，據我們所知，關於彈性量化模型的實驗驗證還沒有報導。
彈性微生物群的特徵是什麼？
微生物多樣性可能對恢復力起到積極作用。Tap等人發現，當膳食纖維攝入量增加時，人體腸道微生物群的豐富性提高了其穩定性。另一項人類研究表明，抗生素引起的微生物群擾動較弱，與刺激前微生物群多樣性較高有關。
宿主免疫狀態也可能影響微生物群的恢復力。兩項研究表明，基因消融小鼠體內的細菌傳感器nod2會導致微生物群從抗生素幹擾中恢復受損。然而，第三項以aroA缺陷沙門氏菌為幹預的研究並沒有發現nod蛋白對微生物群恢復力有任何影響。Nod是一種免疫信號的細胞內傳感器，對特定的肽聚糖結構特別敏感，因此反應性可能取決於幹預中使用的病原體。這些基礎研究表明，宿主微生物群共生的穩定性可能是評估恢復力的另一個重要指標。
一些作者試圖模擬腸道微生物生態系統的穩定性和恢復力。Shaw等人使用穩定性景觀框架模擬抗生素治療後腸道微生物群的恢復力。某些其他方法，如增加的自相關和「主導」群體中變量的方差，可以作為關鍵過渡到替代穩定狀態的早期指標。
一項研究集中於通過研究特定微生物群落物種的分布來定義微生物群落中的「危機元素」，並發現與宿主參數相關的雙峰分布。有些細菌要麼幾乎不存在，要麼相當豐富，這取決於某些宿主因素，而且可能是那些與改變狀態有關的細菌。
微生物群恢復力的實驗評估
文獻中描述了一些恢復力公式。最近對其中的大部分進行了審查，並將其歸類為一個概念框架。簡言之，這些公式可分為三類指標：一類指標描述了相對於幹擾前狀態基線的變化，從而評估系統受到幹擾的程度；另兩類指標考察幹擾後的恢復情況。這種恢復既可以表示為相對於基線，也可以表示為相對於擾動的大小。前者強調系統恢復到擾動前狀態的程度。後者強調它從擾動的影響中恢復了多少。
為了實驗性地評估微生物群的彈性，必須對微生物群提出挑戰，並測量一些或所有上述參數。一些研究使用抗生素或飲食幹預來擾亂微生物群，並評估各種幹預措施對這種幹擾的影響。
大衛等人的一項研究為在人體試驗中研究微生物群的恢復力提供了一個很好的模型。它所面臨的幹預是動物性飲食（如肉、奶酪），由70%的脂肪、0%的碳水化合物和30%的蛋白質組成。在飲食幹預2天後，微生物群組成就發生了顯著變化，並在飲食幹預結束後6天恢復到基線水平。使用飲食幹預的好處是它可以標準化，並且不會像在健康受試者中使用抗生素那樣引發倫理問題。
彈性指數可以通過使用已知受壓力影響的參數（如微生物群組成、功能和/或代謝物）來計算。彈性指數可用於定量衡量微生物群偏離的程度以及恢復的速度和充分程度，從而量化彈性。這種彈性指數提供了一種測量方法，可以用來比較不同的壓力源。
理想情況下，一個人應該能夠在不施加壓力的情況下評估個人的微生物群彈性。綜合大數據的機器學習可以幫助設計基於微生物群和宿主參數的算法，用於預測微生物群的彈性。其中一個參數是α-多樣性。這一點得到了一項人類研究的支持，該研究表明，抗生素引起的微生物群擾動較弱，與幹預前較高的微生物群α-多樣性有關。
一項將微生物群轉移到無菌小鼠中的研究表明，抗生素引起的擾動程度取決於供體，這為在沒有幹預的情況下通過分析基線微生物群來預測恢復力的假設提供了依據。
腸道菌群的復原力與健康有什麼關係？
如上所述，在整個生命周期中，腸道微生物群都會受到反覆而多樣的幹預，包括不健康的飲食、藥物、酒精、劇烈運動和病原體等。抵抗這些幹預的能力下降或迅速完全恢復到幹預前狀態的能力可能導致新的平衡和失調，這可能有助於慢性非傳染性疾病（CNCDs）的發展。在接受抗生素治療的人類受試者中，觀察到微生物群恢復基線和建立新平衡的能力減弱。因此，幹預以維持微生物群處於彈性狀態可能是一種措施，以延遲或阻止微生物群相關的CNCDs的發展。值得注意的是，微生物群構成了一個易於接近的幹預「器官」，儘管如何穩定地調節微生物群可能不那麼明顯。
這種微生物群恢復力與健康之間的聯繫的理論很有吸引力，但支持它的數據卻很少。在人類研究中，Mondot等人將微生物群落穩健性定義為物種豐富度高和OTU（操作分類學單位）之間的高度相關性。他們發現微生物群落的穩定性與迴腸結腸切除術後克羅恩病的緩解呈正相關。
可能的幹預手段是什麼?
纖維
了解彈性微生物群的特徵將有助於設計旨在提高彈性的幹預措施。雖然這方面的知識目前還不完全，但已經知道微生物多樣性可能是一個影響因素，膳食纖維可能是增加微生物多樣性的一種方式。膳食纖維是碳水化合物聚合物，在上消化道中不被消化吸收，到達結腸，在那裡受到細菌發酵。許多研究表明，纖維會影響微生物群的組成和功能，尤其是短鏈脂肪酸的產生。對不同地理位置的人類的研究表明，攝入更多的膳食纖維與腸道微生物群多樣性增加有關，人類幹預研究表明，膳食纖維和全穀類食物的攝入增加了腸道微生物群的多樣性。
微生物群落多樣性原則上也可以通過膳食纖維的複雜混合來增加，如至少一項小鼠研究所示，它提供了廣泛的結構和單糖單元。在小鼠身上的一項研究表明，纖維對改善微生物群的恢復力有直接作用。在這項研究中，餵食富含纖維的飲食並用抗生素和艱難梭菌（原為梭狀芽孢桿菌）激發的小鼠的微生物群恢復到激發前的組成，而餵食低纖維飲食並以同樣方式激發的小鼠的微生物群則沒有恢復。
益生菌和飲食幹預促進某些微生物種類
已發表的關於人類微生物群的數據顯示，許多物種通常受到幹擾。這些可能是脆弱的物種，可以通過營養幹預來促進或補充。例如，B. adolescentis是高脂肪飲食中減少最多的菌群。此外，在抗生素的作用下，該菌數量急劇減少，恢復緩慢。因此，有理由提出並（i）檢驗假設，將B. adolescentis作為益生菌混合物的組成部分可以提高微生物群的彈性，（ii）排除Bifidobacterium adolescentis只是一種生物指示劑的可能性。其他作為益生菌存在的雙歧桿菌和乳桿菌物種，如長雙歧桿菌、雙歧桿菌、B. angulatum 和 L. casei，也會因對微生物群的幹預而發生變化，儘管不像B. adolescentis那樣劇烈，因此，可以成為彈性混合營養液的一部分。
並非所有幹預中減少的菌都以益生菌的形式存在，但已知能夠促進這些物種生長的成分也可以用來防止它們在幹預期間和之後的下降。例如，菊粉有利於 B. adolescentis 和 Faecalibacterium prausnitzii 的生長。F. prausnitzii 是一種有益菌，當微生物群受到抗生素或高脂肪飲食的幹預時，它就會減少，並且與腹瀉的恢復有關。
以促進某些菌為目的的飲食幹預必須謹慎地進行，以避免目標物種變得過於突出，從而對物種多樣性產生負面影響，這將與預期的效果相違背。
兩項研究調查了益生菌對抗生素幹擾微生物群的影響，以確定它們是否能提高恢復力。一項研究表明，補充鼠李糖乳桿菌和瑞士乳桿菌對抗生素阿莫西林+克拉維酸引起的微生物群擾動沒有影響，而另一項較早的研究表明，混合益生菌（B.lactis Bl-04, B. lactis Bi-07, Lactobacillus acidophilus NCFM, Lactobacillus paracasei Lpc-37, 和 Bifidobacterium bifidum Bb-02），將阿莫西林+克拉維酸引起的糞便微生物群破壞降至最低。本研究中的益生菌組，通過隨機片段長度多態性（RFLP）分析顯示出明顯的恢復趨勢，此外，通過細菌培養可顯著提高耐藥性。
除了修復微生物群的組成外，還需要考慮如何將受到幹擾的微生物群對宿主的影響降至最低。菌群失調通常會導致炎症和腸道通透性增加，進而對微生物群產生負面影響。
為了打破這一惡性循環，混合益生菌（如鼠李糖乳桿菌GG）或顯示可增強腸道屏障（如植物乳桿菌）的益生菌混合物，可能是通過作用於宿主生理學來改善微生物群的一個很好的補充方法。
待解決的問題
還有許多問題有待回答，即還有哪些參數能使微生物群具有彈性。關鍵物種的作用必須確定，而且可能很重要。這些分類群被認為與大量其他分類群相互作用，可能有助於維持微生物群落的狀態。目前，關鍵物種在微生物群恢復力中所起的作用尚未闡明，僅提出了一些候選關鍵物種（例如，瘤胃球菌）。
稀有物種呢？通常，豐度低於某一閾值的分類群被合理地排除在分析之外，因為極低的數字和零之間的差異可能是由於方法敏感性而不是生理差異。這一方法可用於與恢復力相關的研究，因為低豐度類群的消失可能比豐度類群的大量減少更為相關。如果提供重要功能的低豐度物種滅絕，這種不可逆的事件可能會將微生物群轉移到另一種穩定狀態，這可能是邁向菌群失調的一步。
關於物種層面的知識是否足夠可靠以進行幹預，這個問題仍然懸而未決。益生菌的好處是已知的菌株依賴性。因此，提供一個特定的菌株來取代一個減少的物種可能行不通，如果它是另一個具有不同功能的受幹擾菌株。分析技術還需要進一步改進，因為目前的鳥槍式宏基因組微生物群分析技術允許在物種級別進行區分，但很少在菌株級別進行區分。
其他領域的腸道微生物在微生物群落彈性中的作用仍有待闡明。大多數微生物群的研究都集中在細菌上，但古細菌、真核生物和病毒也存在於腸道中。一些研究發現病毒組、真菌或古細菌的組成與人類疾病（包括2型糖尿病、炎症性腸病和肥胖）之間存在關聯。有趣的是，一項研究顯示，在易患1型糖尿病的兒童中，病毒組多樣性在自身免疫發生之前減少。
關於共生腸道微生物之間的相互作用知之甚少。據我們所知，沒有研究表明病毒、古生菌和真菌在哺乳動物腸道微生物群恢復力中的作用。然而，細菌以外的其他微生物也有可能在恢復力方面發揮作用，尤其是噬菌體，因為它們有能力感染和溶解特定的細菌，從而可能控制它們的數量。
另一個重要的問題是，腸道微生物群的彈性是特定於壓力的，還是與壓力性質無關的彈性程度相似？目前這個問題還沒有實驗性地解決。
結語
本文總結了造就有彈性的微生物群的因素，以及如何設計一種有效的營養幹預策略來提高恢復力。提高微生物群的恢復力可能對健康產生重要的有益影響。目前的知識雖然不完整，但包含了足夠的信息來證明和指導第一代解決方案的人體試驗的設計。隨著我們對微生物群恢復力機制的進一步了解，未來的新發現將用於設計下一代幹預措施的組成。
參考文獻：
Shaillay Kumar Dogra, Joel Doré, Sami Damak, Gut Microbiota Resilience: Definition, Link to Health and Strategies for Intervention，Front. Microbiol., 15 September 2020