信達生物的阿達木單抗注射液（商品名為蘇立信）於2020年9月3日經國家藥監局批准上市，成為國內第三款阿達木單抗類似物。在國內阿達木單抗市場起色並不明顯的情況下，新品種的加入國內市場將如何改變？
蘇立信，高品質的阿達木單抗生物類似物
阿達木單抗（Adalimumab）是全球首個獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子ɑ（TNF-ɑ）單克隆抗體，商品名為修美樂（Humira），由美國製藥公司巨頭艾伯維（AbbVie）研發，2002年首次獲得美國FDA批准。目前，修美樂在全球90多個國家/地區上市，獲批多個適應症，包括類風溼關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病、幼年特發性關節炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎等十七種疾病，其顯著的療效和安全性已得到普遍認可。
蘇立信為阿達木單抗注射液的生物類似藥，是信達生物自主研發的重組人抗TNF-α單克隆抗體。TNF是一種主要由活化的巨噬細胞、自然殺傷細胞及T淋巴細胞產生的促炎細胞因子，參與炎症反應和免疫反應。抗TNF-α抗體可以與人TNF-α單體或三聚體結合，阻斷其與細胞表面受體p55和p75的結合，中和TNF-α的細胞毒作用，從而抑制TNF-α介導的炎症因子和細胞因子釋放、炎性細胞的黏附和浸潤以及成纖維細胞的增殖和破骨細胞的活化。
完整的臨床前比對試驗結果顯示，蘇立信與修美樂在體外生物學活性（對靶抗原TNF-α的結合活性及中和活性）、理化性質和藥物代謝動力學特徵等方面均與修美樂相似；藥理毒理研究也證實了蘇立信與修美樂相似。在強直性脊柱炎患者中開展的與修美樂的頭對頭對照研究結果顯示，蘇立信與修美樂具有相似的臨床療效和安全性，其臨床研究結果於2019年刊登在國際知名期刊《柳葉刀·風溼病學》創刊號上，是首次中國自主研發的生物類似藥的三期臨床研究結果刊登在國際一流醫學雜誌，證明了蘇立信的高品質。
專利到期，生物類似物全球崛起
由於適應症之廣泛，自阿達木單抗2012年首次獲得FDA批准上市以來，就一直雄居全球處方藥銷售額的榜首，取代立普妥成為新的「藥王」，至今已經累計創造了超過1000億美元的銷售收入，而且直到今天還以每年兩位數的增幅刷新單只藥品的年度銷售記錄。據統計，修美樂在2013年的全球銷售額達到106億美元，隨後的2014年上升至125億美元，直至2018年突破200億美元，2019年稍後下滑，拿下191億美元的成績，依舊穩坐銷售狀元的位置。
▲圖2.阿達木單抗原研品種近十年銷售額（單位：億美元）
2010年修美樂首次獲準進入中國，用於治療：
（1）對改善病情抗風溼藥，包括甲氨蝶呤療效不佳的成年中重度活動性類風溼關節炎患者；
（2）常規治療效果不佳的成年重度活動性強直性脊柱炎患者；
（3）需要進行系統治療的成年中重度慢性斑塊狀銀屑病患者。此外，在國內還陸續獲批用於：
（4）克羅恩病：用於充足皮質類固醇和/或免疫抑制治療應答不充分、不耐受或禁忌的中重度活動性克羅恩病成年患者等。
阿達木單抗注射液原研產品的組合物/活性成份專利已分別於2016 年和2018 年在美國和歐盟到期，面對累計千億美元市場的巨大蛋糕制，各藥企已紛紛加入其生物類似藥的研發。
國內外已有多個阿達木單抗生物類似藥上市。截止目前，FDA已經批准多款阿達木單抗類似物，Imraldi(三星Bioepis)、Amgevita(安進)、Cyltezo(勃林格殷格翰)、Hyrimoz(山德士)、Hulio(邁蘭/協和發酵)、Abrilada（輝瑞）等多款生物仿製藥陸續登陸市場，並迅速侵佔歐洲市場份額。
2017年9月29日，Amgen與AbbVie達成專利訴訟和解，獲得AbbVie的非獨家專利許可授權，在歐盟大多數國家可以自2018年10月16日起銷售Amjevita，不過該授權在美國市場自2023年1月31日起生效。2018年4月6日，三星 Bioepis與AbbVie達成和解，在歐盟大多數國家可以自2018年10月16日起銷售Cyltezo，但該授權在美國市場自2023年6月30日起生效。2019年11月18日，輝瑞宣布FDA批准其阿達木單抗類似物Abrilada上市用於治療類風溼性關節炎、幼年特發性關節炎和銀屑病關節炎等。輝瑞表示將根據其與AbbVie達成的協議條款，儘快向美國患者提供Abrilada，目前計劃為2023年。據報導，截至目前，Imraldi已經佔據了這一生物仿製藥歐洲市場的最大份額，安進Amgevita緊隨其後。
鑑於阿達木單抗廣闊的市場空間，國內藥企已經火熱開展阿達木單抗生物類似藥的臨床試驗。百奧泰自主開發的格樂立（阿達木單抗注射液）於2019年11月7日獲得國家藥監局正式批准，用於治療類風溼關節炎、強直性脊柱炎和銀屑病等自身免疫性疾病。這是國內獲批的首個阿達木單抗生物類似藥。
不到一個月的時間，2019年12月10日，海正藥業自主研製的安健寧（阿達木單抗注射液）獲得國家藥監局批准，適應症為強直性脊柱炎、類風溼關節炎和斑塊狀銀屑病。安健寧是第二款國產阿達木單抗生物類似藥。
2020年9月3日，信達生物的蘇立信在中國正式獲批上市，用於治療類風溼關節炎、強直性脊柱炎和銀屑病。
修美樂國內市場起色較慢，然儲備力量雄厚
2010年，修美樂進入中國市場，獲批的適應症包括類風溼性關節炎、強直性脊柱炎及斑塊狀銀屑病等適應症。在全球約200億美元年銷售額的背景下，2019年國內銷售額卻不足4億元人民幣，約佔全球銷售額的0.2%。對於國內藥企來說，短期內打敗如此之原研猛虎而把這個品種的市場做大，是很難的。
據悉，2018年修美樂在中國的中位中標價為7586元/支(40mg/0.8mL)，按藥品說明書使用，一年的患者費用接近20萬元，大部分患者支付能力有限，因此轉而使用益賽普、安柏諾、強克等國產融合蛋白藥物，而後者的年治療費用僅5萬元左右。2019年以來，全國多地公布修美樂降價，最初由每支7600元降至3160元。而後，2019年經談判，修美樂納入國家醫保目錄，醫保支付標準為1290元/支，價格實在親民。顯然，定價策略和醫保或可解釋修美樂在中國的尷尬事實。
百奧泰的格樂立是國內首家阿達木單抗類似物獲批，僅僅相隔一個月，第二家是海正藥業自主研製的安健寧，信達的蘇立信是國內第三家獲批的阿達木單抗生物類似物。
復宏漢霖、眾合醫藥等國內企業也緊隨其後。復宏漢霖的HLX03於2019年1月獲得國家藥監局新藥上市申請受理，已納入優先審評程序。據各企業官網消息，目前國內處於臨床1期研究階段的阿達木單抗類似物約10款、處於臨床前研究階段的也有10多款，可見國內阿達木單抗類似物整體研發後備力量雄厚，藥企的投入將造福更多的中國患者。
▲表1.CDE受理阿達木單抗注射液情況
數據來源於CDE官網，截止於2020年9月4日
預計隨著阿達木單抗生物類似物的上市，中國市場的阿達木單抗滲透率將快速提高，市場規模有望快速提升。根據弗若斯特沙利文報告，中國阿達木單抗生物類似藥的市場規模預計於2023年將達到47億元。隨著國內適應症逐步擴大以及更多企業的投入，相信阿達木單抗將會在國內再創銷售輝煌，未來可期。
參考資料
【1】 CDE官網
【2】信達官網