（S）-蘋果酸卡博替尼是新型多靶點廣譜抗癌藥物，可抑制多種腫瘤相關的激酶受體，2012年經美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，現用於甲狀腺髓樣癌、晚期腎癌和肝癌的治療。該文綜述卡博替尼的治療效果及並對已知劑型以及新劑型、粘酸鹽晶型研究展望。
藥物概述
蘋果酸卡博替尼（CabozantinibS-Malate）是一種喹啉類化合物，由美國Exelixis生物製藥公司研發，最初於2012年在美國批准上市，用於治療甲狀腺髓樣癌。卡博替尼是一種多靶點分子靶向藥物，目前，已經在腎癌、甲狀腺癌、肝癌、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、腸癌[1]等多種實體瘤中，證實了較好的治療效果，對於骨轉移的控制效果尤其突出。因其對於多種癌症的廣泛有效性，卡博替尼被稱為靶向藥中的「萬金油」，具有廣譜抗癌能力。
於2014年3月21日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批准上市，商品名為Cometriq？；於2016年4月25日批准為晚期腎癌患者的一線治療藥物[3]，由益普生在歐洲上市銷售，商品名為Cometriq？和Cabometyx？[4]。2019年1月，根據CELESTIAL三期臨床試驗結果，獲得FDA批准用於肝細胞癌。
1. 治療甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer， MTC）
卡博替尼通過多靶點發揮作用顯示更好的療效，實驗表明，卡博替尼組與安慰劑組相比無進展生存期延長了75%，而用藥所出現的腹瀉、口腔炎、食欲不振等不良反應可通過調整用藥劑量等方法控制，成為治療MTC的明星藥物。
2. 治療晚期腎癌（renal cell carcinoma， RCC）
卡博替尼作為新型分子靶向抗癌藥物在晚期腎癌患者的臨床應用中獲得良好的療效：用臨床常用藥依維莫司為對照組，卡博替尼可使患者總生存期延長29.7%。用一線治療藥物舒尼替尼作為對照組，有效率46%VS 18%，無進展生存期8.2 VS. 5.6個月，更重要的是總生存期30.3 VS. 21.8個月。由此可見，卡博替尼對晚期腎癌患者的治療表現出更好的臨床效果。
3. 治療肝癌（hepatocellular carcinoma， HCC）
接受卡博替尼治療的晚期肝癌患者生存期明顯延長，死亡風險下降了37%，客觀有效率大約為5%。目前，卡博替尼已經和瑞戈非尼、PD-1抗體等藥物一道，成為晚期肝癌治療藥物之一。接受過索拉非尼治療的晚期HCC患者，卡博替尼組的中位生存期達到了11.3個月，而安慰劑組為7.2個月，效果明顯。在2018年9月，CHMP對卡博替尼作為單藥治療提供了積極意見，該治療用於治療先前接受過索拉非尼治療的成人的HCC。
海灣製藥孟加拉公司在孟加拉生產的卡博替尼全球首仿藥Cabozanib已上市，其在活性成分、給藥途徑、劑型劑量、使用條件和生物等效性上和原研藥完全一致，在臨床上可相互替代使用。卡博替尼原廠藥價格十分昂貴，在香港地區，價錢在每個月5.5萬左右，其孟加拉仿製版每盒約7500元左右，每個月大概1萬左右，在價格上具有一定的優勢。
目前國內有北京賽林泰醫藥、正大天晴、南京華威醫藥、江蘇奧賽康藥業、上海匯倫江蘇藥業、湃朗瑞醫藥科技等公司申請了卡博替尼臨床試驗，正大天晴已經完成了卡博替尼生物等效性實驗，然而仿製優勢並不明顯。
卡博替尼從研發到上市共花費8年多的時間，總研發費用近20億美元，至2017年銷售收入累計約為2.5億美元，佔研發投入比重僅12.5%，與其他靶點腫瘤靶向抑制劑而言佔比偏低。由於卡博替尼的明顯作用機制，卡博替尼的銷量增勢明顯，因而對其前景非常樂觀。
已上市劑型及新劑型研究
1. 已上市劑型
在最初的開發實驗中，卡博替尼被發現是BCS類Ⅱ化合物，具有低溶解度和高滲透性。在水中的溶解度較低，最初被認為不適合開發固體口服製劑，因此藥物開發的重點是尋找具有適當吸水性、熱穩定性、化學穩定性、溶酶穩定性和溶解度的鹽，考慮到S-蘋果酸鹽卡博替尼具有開發的藥物性質的優質組合，在測定純度、溼度和溶解度方面未顯示變化，其晶體和無定形形式的表現優於Cabozantinb的游離鹼和其他鹽的有益性質，Exelixis選擇以卡博替尼的蘋果酸鹽形式作為開發固體製劑的活性成分。
卡博替尼固體口服製劑現有片劑和膠囊兩種劑型，規格不同。可根據產生的不良反應調整用量，但禁止膠囊劑型與片劑劑型相互替代使用。治療甲狀腺癌吃卡博替尼膠囊，治療腎細胞癌吃片劑。
卡博替尼片劑以薄膜包衣片含20mg、40mg或60mg卡博替尼供應，分別是等同於25mg、51mg或76mg的卡博替尼S-蘋果酸鹽，包括以下無活性成分：微晶纖維素，無水乳糖，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，膠體二氧化矽，和硬脂酸鎂。膜包衣含羧丙基纖維素鈉，二氧化鈦，三乙醯甘油酯，和氧化鐵黃。
卡博替尼膠囊規格20mg和80mg，分別含蘋果酸卡博替尼20毫克和80毫克，FDA推薦的卡博替尼每日劑量為140mg（一粒80mg，三粒20mg膠囊），不與食物混用。
1.1 處方設計
選取專利CN103221035A[5]報導了一種藥物組合物，其包含：30-32重量%的化合物卡博替尼（S）-蘋果酸鹽；50-70%的填料；2-4%的粘合劑；4-8%的崩解劑；和0.2-0.6%的助流劑和0.5-1%的潤滑劑。藥物組合物中，所述填料包括乳糖和微晶纖維素，粘合劑為羥丙基纖維素，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，助流劑為膠體二氧化矽，潤滑劑為硬脂酸鎂，還包含薄膜包衣歐巴代黃製成片劑。
1.2 卡博替尼片劑的生產工藝流程
將粉碎的卡博替尼（S）-蘋果酸鹽與微晶纖維素、無水乳糖和交聯羧甲基纖維素鈉預混合以形成粘合劑溶液，高剪切溼法制粒以產生溼顆粒溼法篩選經流化床乾燥，研磨，再與膠體二氧化矽和交聯羧甲基纖維素共混，再加入硬脂酸鎂進行潤滑共混，壓片，薄膜包衣。
2.2 新劑型研究
隨著卡博替尼已顯示出廣泛的臨床效應，導致了針對多種腫瘤類型的新批准治療選項，引起了人們的興趣來評估當與檢查點抑制劑聯合使用時提供多靶點酪氨酸激酶抑制劑增強的藥代動力學和藥效動力學的新型製劑，以尋求進一步可能的協同抗癌臨床效應。考慮到兒科患者和老年患者在口服固體製劑吞咽困難，更傾向於液體口服製劑易於攝取，提高用藥依從性。
專利WO2018227119A[6]報導了將Cabozantinib及其在藥學上可接受的鹽（如，（L）-蘋果酸鹽，也稱為（S）-蘋果酸鹽）與一種或多種載體摻混製備含有約85％的PEG-400(w/w)、和/或約10％的TPGS(w/w)、和/或約5％的乙醇(w/w)的口服製劑，形成溶液或懸浮液。
2.3 粘酸鹽及晶型
據晶雲科技粘酸鹽型專利CN104961681A[7]研究表明卡博替尼的粘酸鹽是容易獲得的，一般將卡博替尼和粘酸分別溶於溶劑（乙腈，醇類，酮類，醚類以及上述溶劑分別與水的混合溶劑體系，（10-20）：1）中，使二者進行反應即得到卡博替尼的粘酸鹽，無需重結晶操作，析晶即可得到穩定的鹽型。所得卡博替尼的粘酸鹽溶解度高，有利於提高藥物的生物利用度及療效；具有良好的穩定性，只有單一晶型，能減少多晶型藥物由於轉晶導致藥物療效和安全性的改變；具有較低的引溼性，製備過程中無需特殊的乾燥條件，簡化了藥品的製備與後處理工藝，易於工業化生產。且該晶型在不同溼度條件下水分含量基本保持不變，便於藥品的長期貯存，大大降低了物料儲存以及質量控制成本，具有很強的經濟價值。
粘酸鹽晶型的X射線粉末衍射(XRPD)光譜如圖1所示，該衍射圖包括13.4、17.3、19.6、21.8、22.5、23.1和25.5(°2±0.2°2θ)處的峰。據TG/DTA分析中沒有發現失重現象，說明是一種無水晶型。
總結
目前，「萬金油」卡博替尼已經在腎癌、甲狀腺癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌等多種實體瘤中，顯示了明顯的治療效果，具有廣譜抗癌能力，且與特異性好的靶向藥聯用時具有更顯著的優勢。不可避免的是，卡博替尼出現副作用的情況相對較多。
Exelixis在國內申請了卡博替尼的代謝物專利、鹽型專利、晶型專利、組合物專利、製劑專利、用途專利、製備方法專利。其中，鹽型專利（蘋果酸鹽型專利）和代謝物專利限制了正大天晴等申請卡博替尼上市新藥的途徑。蘇州晶雲藥物科技也擁有了卡博替尼晶型專利、粘酸鹽型專利、製備方法專利、用途專利，其優勢在於比正大天晴多一個鹽型專利，但卡博替尼原研藥代謝物在2019年已授權，卡博替尼在中國可能依舊得等到專利到期才能上市，再爭取市場份額。
總的來說，考慮到卡博替尼治療效果的巨大優勢，如果國內藥企能夠以較低成本突破專利成功上市，將佔據主要市場，後續腫瘤治療也會持續樂觀。(生物谷Bioon.com）