2020年9月3日，首都醫科大學宣武醫院賈建平教授團隊在《Alzheimer’s & Dementia》（IF:17.127）雜誌在線發表了題為「The APOE-ε4 exerts differential effects on familial and other subtypes ofAlzheimer’s disease」的論著。本研究首次針對中國人載脂蛋白E4（Apolipoprotein E ε4，APOE ε4）的攜帶情況進行分析，對來自全國30多個省份的15119人進行APOE基因型檢測和分析，證實了APOE ε4與阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）之間的強關聯性，揭示了APOE ε4等位基因在三種AD亞型中起到了不同風險效應，尤其在未知基因突變的家族性AD中起到了尤其突出的風險效應。
我國正常人群中約有20%攜帶APOE ε4基因型，而APOE ε4被認為是主要的遺傳危險因素。本研究的發現為建立大規模人群幹預提供了理論依據。文章第一作者為首都醫科大學宣武醫院賈龍飛副主任醫師，通訊作者為賈建平教授。
本研究共納入15119例受試者，包括正常人、已知基因突變的家族性AD、散發性AD、未知基因突變的家族性AD，其APOE ε4基因型的頻率分布呈遞增趨勢，分別為19.54％、26.19％、36.23％、56.27％。根據APOE ε4建立的風險預測模型提示，APOE ε4對已知基因突變的家族性AD無風險效應，而對未知基因突變的家族性AD具有最強的風險預測能力，APOE ε4基因型可能是造成未知基因突變的家族性AD主要原因之一，解釋了大量此類家系致病的風險基因，為今後精準幹預提供了理論基礎。
本研究報導的APOE ε4對不同亞型AD風險預測效力，是迄今為止關於中國人群APOE頻率分布最大規模的多中心研究。研究結果逐步揭開了APOE ε4對AD患病率調控的奧秘，對國際上理解中國人群中APOE ε4對AD的發病機制產生了重要影響，也對國人AD遺傳幹預和基因治療提供了新的思路。有望從基因編輯方面入手，降低AD風險基因的表達，為最終治癒AD找到新的突破點。
本課題受國家自然科學基金重點項目（81530036）；國家重點科學儀器和設備開發項目（31627803）；北京市醫院管理局「使命」人才計劃（SML20150801）；北京學者；北京市科學技術委員會（Z161100000216137）；西學中雙領人才項目；北京市衛生和計劃生育委員會（PXM2019_026283_000003）等基金資助。
上個月，2020年8月10日，首都醫科大學宣武醫院賈建平教授團隊在《Alzheimer’s & Dementia》（IF: 17.127）雜誌在線發表了題為「Blood neuro-exosomal synaptic proteins predict Alzheimer’s disease at the asymptomatic stage」的論文，這是國際首次在外周血中發現可在症狀出現前的5~7年預測阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的生物標誌物，準確率高達87%~89%，為AD的早期幹預打下基礎。文章第一作者為首都醫科大學宣武醫院副主任醫師賈龍飛，通訊作者為賈建平教授。
為了探索AD早期診斷的生物標誌物，賈建平團隊10年前開始從縱向研究中招募受試者，通過對5~7年前認知功能正常的人群進行隨訪，共收集了739例受試者，分發現、驗證外周血神經源性的外泌體突觸蛋白可以作為輔助診斷AD和輕度認知障礙(Mild Cognitive Impairment，簡稱MCI)的生物標誌物和建立、驗證預測模型檢測AD無症狀期兩個階段納入研究所需的認知正常、AD和MCI受試者。從中發現，AD和MCI受試者中的外泌體突觸生長相關蛋白43（Growth associated protein 43，GAP43）、神經顆粒素（Neurogranin）、突觸體相關蛋白25（Synaptosome associated protein 25，SNAP25）和突觸素1（Synaptotagmin 1）顯著低於對照組（圖1）。
此外，發現外周血神經源性的外泌體和腦脊液中表達的GAP43，neurogranin，SNAP25和synaptotagmin1的水平高度相關，通過ROC曲線分析，表明外泌體生物標誌物可能反映了大腦的病理變化，可用於輔助診斷AD。且通過嶺回歸分析建立高性能的預測模型，並在FAD（Familial Alzheimer’s disease，FAD）隊列中的受試者中進一步驗證，表明它們的聯合檢測可以在認知損害發生前5~7年預測AD，為改變AD目前治療困境有著裡程碑式的重要意義。
圖1：AD和MCI受試者中的外泌體生物標記物顯著低於對照組
該研究在國際上首次表明外周血神經源性的外泌體突觸蛋白可以作為AD無症狀期的生物標誌物，這對AD的早期診斷與治療具有重要意義。對AD早期或無症狀期的有效診斷可以為AD的超早期幹預贏得時間，增加治療的有效性，降低疾病發病率。
首都醫科大學宣武醫院神經疾病高創中心主任、首都醫科大學神經病學系主任、北京腦重大疾病研究院阿爾茨海默病研究所所長等。主要從事阿爾茨海默病遺傳機制研究以及國內外新藥臨床試驗。擔任中華醫學會神經病學分會名譽主委、中國醫師協會神經內科醫師分會認知障礙疾病專業委員會主委；曾獲國家科學技術進步獎二等獎1項（2013年度，第一完成人）及其它省部級獎16項；先後主持並參與國家及省部級課題30餘項；主編我國統編教材6、7、8版《神經病學》；發表SCI論文220餘篇，中文核心期刊學術論文600餘篇。
近年來，首都醫科大學宣武醫院賈建平教授團隊在《Alzheimer’s & Dementia》雜誌發表了多篇研究論文，在阿爾茲海默病領域取得了豐碩的成果。brainnews白色世界編輯部對多篇論文進行了匯總，方便大家學習。
1，2018年4月，首都醫科大學宣武醫院賈建平教授團隊在《Alzheimer's & Dementia》發表文章，論文題目為「The cost of Alzheimer's disease in China and re-estimation of costs worldwide」。該研究聯合國內30個省市自治區81家中心，對2015年中國阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，以下簡稱AD)患者的人均年花費、中國AD所致總費用進行了調查，並對今後數十年內我國乃至全球AD經濟負擔進行了相對準確的預估。宣武醫院賈建平教授為第一作者及通訊作者，宣武醫院魏翠柏、加拿大麥吉爾大學Serge Gauthier為共同通訊作者。
結果顯示，2015年中國AD患者的人均年花費為19144.36美元，我國AD所致社會經濟負擔總額達到1677.4億美元，比「世界阿爾茨海默病報告(2015年)」中的281.8億美元高了5.95倍。預計到2030年，我國AD經濟負擔將達到2.54萬億美元，而到2050年將達到9.12萬億美元。這些數字同樣遠高於「世界阿爾茨海默病報告(2015年)」預計的2.11萬億美元(2030年)和7.45萬億美元(2050年)。用該研究數據更新WHO 2015年中東地區痴呆症經濟負擔數據後，全球痴呆症成本出現明顯上升。
該研究對中國AD患者的人均年花費和總費用進行了估計，研究結果顯示中國AD成本被大大低估，進而影響了全球AD費用的預估，中國AD負擔在世界AD負擔中佔有重要地位。研究結果為今後WHO編撰「世界阿爾茨海默病報告」提供了可靠依據。
2，2019年3月，宣武醫院賈建平教授團隊在《Alzheimer’s & Dementia》上在線發表題為「The effects of 7-week cognitive training in patients with vascular cognitive impairment, no dementia (the Cog-VACCINE study): A randomized controlled trial」的論文。研究團隊通過隨機對照試驗，證實認知訓練可有效改善血管性輕度認知障礙（vascular cognitive impairment no dementia, VCIND）患者的認知功能。宣武醫院唐毅副教授、邢怡主治醫師、江蘇師範大學朱祖德教授為共同第一作者，宣武醫院唐毅副教授、趙國光教授、賈建平教授為共同通訊作者。
通過該項研究，證實計算機化、多認知域、適應性認知訓練可以顯著改善皮層下VCIND患者的整體認知功能，並揭示神經可塑性是患者認知功能改善的內在機制，從認知評測和神經機制兩個層面證實了認知訓練對VCIND認知功能的改善，為臨床上開展痴呆的預防和早期幹預提供了有力的手段。
3，2019年8月，首都醫科大學宣武醫院賈建平教授團隊在《Alzheimer’s & Dementia》雜誌上在線發表了題為「Concordance between the Assessment of Aβ42, T-tau, and P-T181-tau in Peripheral Blood Neuronal-derived Exosomes and Cerebrospinal Fluid」的論文，在外周血中找到了等同於腦脊液診斷阿爾茨海默病(AD)效力的生物標誌物，解決了這一難題，將會對AD的診斷模式產生重要影響。宣武醫院神經疾病高創中心、神經內科賈龍飛為第一作者，賈建平為通訊作者。
結果顯示，在外周血神經源性外泌體中，AD患者與輕度認知障礙患者（MCI）和對照相比，Aβ42，T-tau和P-tau水平均具有顯著差異，能夠清楚對三者進行區分。對外周血神經源性外泌體和腦脊液生物標誌物之間的相關性分析，發現神經源性外泌體中Aβ42，T-tau和P-tau的水平與其在腦脊液中的水平高度相關，表明外泌體生物標誌物可能反映了大腦的病理生理變化，等同於腦脊液的診斷效力，可用於診斷AD。
該研究在國際上首次比較了同一患者個體血液和腦脊液外周標誌物的診斷效力，發現外周血中外泌體的生物標誌物診斷效力在AD診斷方面等同於腦脊液，在AD外周標誌物診斷方面發出了中國人的聲音，報導了中國人的研究成果。
4，2020年1月，宣武醫院賈建平教授團隊在《Alzheimer’s & Dementia》雜誌在線發表了題為「PSEN1, PSEN2 and APP mutations in 404 Chinese pedigrees with familial Alzheimer’s disease」的論文。該研究對404個中國家族性阿爾茨海默病（Familial Alzheimer’s disease，FAD）家系進行了長達17年的追訪研究，深入系統地揭示了這一疾病的遺傳規律，為中國阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的遺傳學幹預和基因治療提供了理論基礎。
賈建平教授團隊從2002年開始建立全國最大的家族性阿爾茨海默病登記網絡（The Chinese Familial Alzheimer’s Disease Network，CFAN），其中有11個突變為國際上首次報導，表明中國人與其他種族之間發病機制的異質性。404個家系中有83.17%的家系不攜帶已知基因PSENs/APP突變，尚有大量的未知基因有待我們挖掘，這種挖掘將會對發現中國人AD的特色基因產生重要意義。
賈建平團隊於2005年報導了中國第一例FAD，由此開啟了從遺傳學方面研究AD的先河。經過長期系統的研究，逐步揭開了中國人家族性AD基因突變的奧秘，對理解中國人AD的發病機制產生了重要影響，也對國人AD遺傳幹預和基因治療提供了思路和平臺，有望從編輯方面入手，逆轉基因缺陷，為最終治癒AD找到新的突破點。
（資料源於：首都醫科大學宣武醫院官方網站、宣武醫院神經內科、認知論壇等）