肺癌當前的免疫治療，主要指的是以 PD-1/PD-L1 為代表的免疫檢查點抑制劑。的確，PD-1/PD-L1 單抗讓肺癌治療重新洗牌，但免疫檢查點並不是只有 PD-1/PD-L1，免疫治療的天地依然非常廣闊。
在 9 月 20 日的 2020 年 CSCO 學術年會肺癌專場上，來自同濟大學附屬上海市肺科醫院的周彩存教授解讀了新型免疫製劑研發現狀、機遇及挑戰。
周彩存教授
在報告的開始，周彩存教授直截了當地點明了目前肺癌免疫治療的「內捲化」：「PD-1/PD-L1 通路的研究，通道已經非常擁擠了，從小細胞肺癌到非小細胞肺癌，從輔助到新輔助，從三線到一線。」目前，僅靠 PD-1/PD-L1 抑制劑，臨床上僅部分患者能從免疫治療長期獲益，我們需要有更多的新的聯合不同作用機制的免疫治療，以帶來更多有效的治療選擇。
對於新的免疫治療，周彩存教授提出了三點「期待」：1、錦上添花：提高療效；2、雪中送炭：克服原發性耐藥；3、克服獲得性耐藥。
事實上，抗腫瘤免疫是相當複雜的過程，涉及到多細胞、多步驟、多分子的參與。PD-1/PD-L1 只是眾多過程中的一環。
單從免疫檢查點來說，抑制 PD-L1，LAG-3，TIM-3 及 TIGIT 產生的免疫效應，均會影響 CD8+細胞及 NK 細胞功能，可以聯合阻斷不同免疫檢查點受體以達到明顯的免疫反應效應。
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TIGIT 通路
TIGIT 是一種新型抑制性受體，表達於多種免疫細胞，包括 T 細胞和 NK 細胞。TIGIT 表達與 PD-1 表達密切相關，尤其是肺癌的腫瘤浸潤 T 細胞。
因此，通過抗 TIGIT 抗體阻斷 TIGIT 與其配體結合，或許可以恢復抗腫瘤應答，並增強抗 PD-1/PD-L1 抗體的活性。Tiragolumab 就是這樣一種全人源化的 TIGIT 單克隆抗體，具有完整的 Fc 段，可阻斷 TIGIT 與其受體結合。
但根據 CITYSCAPE 研究以及 2020 年 ASCO 大會上公布的數據結果，TIGIT 抑制劑只能起到錦上添花的作用，而不能雪中送炭。
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LAG-3 通路
LAG-3 同樣表達在免疫細胞上，並且和免疫逃逸的發生密切相關。FGL-1 蛋白可與 LAG-3 緊密結合，腫瘤通過 FGL-1 蛋白激活 T 細胞 LAG-3 受體，從而實現免疫逃逸。研究表明，同健康人相比，血清中 FGL-1 水平越高，免疫治療效果越差，FGL-1 蛋白水平或許可以作為預測 PD-1 抑制劑療效的生物標誌物。
未來，阻斷 FGL1-LAG3 相互作用可能增強抗腫瘤免疫活性。
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TIM-3 通路
TIM-3 在 CD4+輔助 T 細胞 1（Th1）和 CD8+細胞毒性 T 細胞中上調，參與協同抑制作用，抑制效應 T 細胞的活性，並引起外周耐受。並且，TIM-3 在用抗 PD-1 治療產生耐藥性的動物的 T 細胞中高表達。
在抗 TIM-3 抗體 LY3321367 單藥或聯合抗 PD-L1 抗體 LY3300054 的 IA/IB 研究中，已經觀察到一位 PD-1/CTLA-4 單抗治療後耐藥的患者，使用抗 TIM-3 單藥治療後達到部分緩解。TIM-3 抑制劑對免疫治療耐藥的治療或許有一定的意義，目前還需要 II、III 期的研究來驗證。
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腺苷途徑
腺苷介導了多個靶點的免疫耐藥，是值得我們關注的非常重要的靶點。目前，許多靶向腺苷抑制途徑的臨床試驗正在進行當中。
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雙特異性抗體
PD-1/PD-L1 抑制劑屬於單克隆抗體，只針對一個靶點；相比之下，雙特異性抗體，往往在一個單抗分子上，具有 2 個靶點。這些雙特異性抗體，有的還在 I 期研究，有的已經進入 III 期臨床研究階段。
（1）M7824
M7824 是一種創新的雙功能融合蛋白，可同時靶向 PD-L1 通路和 TGF-β 通路。在 M7824 二線治療非小細胞肺癌的 I 期開放研究中，經過 2 年時間的隨訪，患者的中位持續緩解時間達 18 個月，63.6% 的患者持續緩解時間 ≥ 12 個月。在 1200 mg 劑量組中，PD-L1 陽性患者的中位總生存期為 21.7 個月，PD-L1 高表達患者的中位總生存期尚未達到。
（2）KN046
KN046 是一種可以同時阻斷 PD-L1 和 CTLA-4 的雙特異性抗體。KN046 聯合化療對比安慰劑聯合化療一線治療晚期肺鱗癌的多中心 III 期研究已經啟動，臨床的主要研究終點為無進展生存期。
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TIL 治療
TIL 指的是腫瘤浸潤的淋巴細胞。T 淋巴細胞是抗腫瘤免疫的重要媒介，如果一個患者的 T 淋巴細胞已經耗竭，那麼即使再怎麼使用 PD-1/PD-L1 單抗也是無效的。那麼，能不能補充 TIL 呢?
科學家通過一些培養方法，將手術切除的腫瘤組織中的淋巴細胞擴增起來，然後再回輸給患者，從而達到補充 TIL 的目的。
2020 年 AACR 大會上公布的一項研究表明，回輸 TIL 之前，接受納武利尤單抗治療的 20 例患者僅 3 例患者腫瘤明顯縮小；回輸 TIL 後，大部分患者腫瘤明顯縮小，其中 4 名患者持續 12 個月以上，1 例患者持續 24 個月以上。
TIL 治療起到的是「雪中送炭」的作用，而不僅僅是錦上添花。
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腫瘤疫苗
HS-110 是一種同種異體腫瘤細胞疫苗。DURGA（HS-110-102）是一項 2 期多隊列評估 HS-110 聯合抗 PD-1 抗體治療晚期非小細胞肺癌的研究。研究最終獲得了非常不錯的生存期，達到 28.7 個月。
研究還發現，輸注部位的反應與治療療效呈正相關，有輸注反應的患者總生存期顯著更好。並且，無論是 PD-L1 陽性還是 PD-L1 陰性組的患者，總生存期均有獲益。
寫在最後：
周彩存教授最後總結到：
「我們不能老是盯著 PD-1/PD-L1 看，這股熱潮終究會過去。我們應該關注新的免疫治療靶點，很多新的免疫治療靶點可能起到雪中送炭、錦上添花的作用，也可能克服 PD-1/PD-L1 單抗的獲得性耐藥。更關鍵的，我們要關注個體化的免疫治療，考慮每一個患者的特點，精準實施免疫治療。」
周彩存
博士、主任醫師、教授、博士生導師
同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤科主任
同濟大學醫學院腫瘤研究所所長
享受國務院特殊津貼
國際肺癌研究聯合會（IASLC）主席團成員
CSCO非小細胞肺癌專委會主委
本文首發：肺癌康復圈，授權「腫瘤時間」修改發布
策劃：GoEun