杉寶解讀:補充NAD+為什麼能預防和治療老年痴呆?

2020-12-23 中國聯合商報

【原文標題】Global Metabolic Shifts in Age and Alzheimer s Disease Mouse Brains Pivot at NAD+/NADH Redox Sites

【標題翻譯】衰老和阿爾茨海默氏病小鼠大腦在NAD + / NADH氧化還原位點的總體代謝變化

【文獻作者】Yue Dong, Gregory J. Brewer

【發布雜誌】Journal of Alzheimer’s Disease

【發布時間】(2019) 119–140

【影響因子】3.909

【文獻解讀】

全世界有超過5000萬人患有痴呆症(主要是阿爾茨海默病(AD)),目前尚無有效的治癒方法。根據2016年的一項調查顯示,美國約有570萬人患有AD,預計到2050年將增加到1380萬人。年齡是神經退行性AD的最大危險因素。衰老和AD有一些共同的特徵,包括神經退行性變、代謝缺陷、能量供應缺陷和炎症。抗AD的藥物至今尚未研製成功,需要更深入的了解AD的發病機制來指導藥物開發。今天我們分享的這篇文章就是想探討一下,為什麼越來越多的研究者將抗衰老的目光放在NAD+相關產品,人為補充NAD+是用於抗衰老和阿茲海默症的預防或治療的理論基礎是什麼?

圖表 1多種原因影響AD的發生

研究者通過比較正常小鼠和阿茲海默症模型鼠的整體能量代謝(包括糖代謝,脂肪酸代謝和胺基酸代謝),以及兩種小鼠大腦海馬區的改變,得出了這樣一個結論:煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+/NADH)的氧化還原狀態,很大程度上決定了體內葡萄糖代謝是否徹底,換句話說就是機體能否有效的將能量利用。而能量代謝的變化導致衰老小鼠大腦不同區域的代謝改變,這些變化與情景記憶、短期和長期記憶、空間記憶和導航受損有關。

人們對AD代謝變化的興趣主要集中於AD患者葡萄糖攝取的減少。一項對20名早發性阿爾茨海默型痴呆症(DAT)患者的研究顯示,與未痴呆的受試者相比,其腦部葡萄糖攝取代謝率降低了50%,乳酸水平顯著升高。NAD+/NADH的氧化還原狀態隨著年齡的增長更傾向於處於氧化狀態,那麼人為的幹擾此種狀態,則可能會在抗衰老、防痴呆上取得較理想的改變。

到這裡可能有些讀者有點雲裡霧裡了,簡單地說,我們機體需要供能才能正常工作。這個能量從哪裡來呢?就是我們吃進去的飯裡的糖、脂肪和蛋白質。糖作為機體最主要的功能物質,其分解產能的過程包括「糖酵解」分解為丙酮酸,丙酮酸進一步分解產生乙醯CoA,後者轉換為檸檬酸後進入三羧酸循環(也叫檸檬酸循環)徹底氧化分解,釋放大量能量,具體可以參考圖2。在這個過程中,NAD+/NADH的狀態將直接影響葡萄糖是否能被徹底氧化分解。衰老或者AD發病時,伴隨著機體能量代謝的異常,雖然尚不確定是衰老或疾病引發能量代謝異常,還是能量代謝異常引發衰老和致病,但可以肯定的是,NAD+/NADH的氧化還原狀態的確在衰老小鼠或AD模型鼠中產生很大的影響,而人為補充NAD+相關前體物質如NMN等,確實能夠起到抗衰老,改善阿茲海默症小鼠症狀的作用。

圖表 2體內能量代謝過程概覽

圖表 3三羧酸循環

【文獻總結】

糖作為機體最主要的功能物質,其分解產能,釋放大量能量。在這個過程中,NAD+/NADH的狀態將直接影響葡萄糖是否能被徹底氧化分解。衰老或者AD發病時,伴隨著機體能量代謝的異常。雖然尚不確定是衰老或疾病引發能量代謝異常,還是能量代謝異常引發衰老和致病,但可以肯定的是,NAD+/NADH的氧化還原狀態的確在衰老小鼠或AD模型鼠中產生很大的影響,而人為補充NAD+相關前體物質如NMN等,確實能夠起到抗衰老,改善阿茲海默症小鼠症狀的作用。

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【延伸閱讀】

1.NAD+作為人體重要的輔酶,參與人體細胞的上千種反應,通過維持線粒體功能,激活DNA修復酶和Sirtuins家族來發揮抗衰老功能。但NAD+水平會隨著人體年齡的上升而不斷下降,因此人為幹涉達到提高體內NAD+水平是目前抗衰老的一種理想的選擇

1. 阿爾茨海默病(AD)

是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。病因尚不明確,主要與遺傳和環境因素有關;表現出進行性認知功能障礙和行為損害;無法治癒,綜合治療可以減輕病情,延緩發展。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性痴呆表現為特徵,病因迄今未明。65歲以前發病者,稱早老性痴呆;65歲以後發病者稱老年性痴呆。

3.三羧酸循環

(tricarboxylic acid cycle,TCA cycle)是需氧生物體內普遍存在的代謝途徑。原核生物中分布於細胞質,真核生物中分布在線粒體。因為在這個循環中幾個主要的中間代謝物是含有三個羧基的有機酸,例如檸檬酸(C6),所以叫做三羧酸循環,又稱為檸檬酸循環(citric acid cycle)或者是TCA循環;或者以發現者Hans Adolf Krebs(英1953年獲得諾貝爾生理學或醫學獎)的姓名命名為Krebs循環。三羧酸循環是三大營養素(糖類、脂類、胺基酸)的最終代謝通路,又是糖類、脂類、胺基酸代謝聯繫的樞紐。


參考文獻:[1] Hoyer S (1998) Risk factors for Alzheimer’s disease during aging. Impacts of glucose/energy metabolism. J Neural Transm Suppl 54, 187-194

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