2020年12月18日訊 /
生物谷BIOON/ --基石藥業（CStone）合作夥伴Blueprint Medicines是一家專注於基因定義的癌症癌症、罕見疾病和癌症免疫治療的精準醫療公司。近日，該公司宣布，已向美國食品和藥物管理局（
FDA）提交了靶向抗癌藥Ayvakit（avapritinib）的補充新藥申請（sNDA），用於治療晚期系統性肥大細胞增多症（SM）成人患者。Ayvakit是D816V突變KIT（SM的主要驅動因素）的強效選擇性抑制劑，目前正開發用於治療晚期和非晚期SM。
Blueprint已要求對sNDA進行優先審查，如果獲準，其審查周期預計將縮短至6個月。FDA有60天的備案審查期，以確定sNDA是否完整且可接受備案。此前，
FDA已授予Ayvakit治療晚期SM的突破性藥物資格（BTD），包括：侵襲性SM（ASM）、伴有相關血液
腫瘤的SM（SM-AHN）和肥大細胞
白血病（MCL）等亞型。
Blueprint研發總裁Fouad Namouni醫學博士表示：「今天的申請是朝著我們的目標邁出的重要一步，我們的目標是將Ayvakit帶給晚期SM患者，這是一種使人衰弱、危及生命的罕見疾病。我們的申請是基於在SM疾病領域一個前所未有的臨床數據集，該數據集顯示：接受Ayvakit治療的患者，獲得了很高的總緩解率（ORR）和完全緩解率（CR）、延長的生存期，並且藥物耐受性良好。我們期待在審查期間與美國
FDA密切合作，以期推出首個針對SM根本原因的精準療法。」
SM是一種罕見的、使人衰弱的疾病，幾乎所有患者都是由KIT D816V突變引起的。不受控制的肥大細胞增殖和活化可能會導致危及生命的併發症。在晚期SM亞型中，侵襲性SM（ASM）的中位總生存期（OS）約為3.5年，伴有相關血液
腫瘤的SM（SM-AHN）的中位OS約為2年，肥大細胞白血病（MCL）的中位OS不到6個月。Ayvakit是一種用於治療SM的精準療法，是唯一一種在SM中得到臨床驗證的高度強效KIT D816V抑制劑。
目前，還沒有批准的治療方法選擇性地抑制KIT D816V突變。多激酶抑制劑midostaurin被批准用於治療晚期SM，根據IWG標準，ORR為28%。ORR定義為完全緩解、部分緩解或臨床改善。
今年9月，Blueprint公布了評估Ayvakit治療晚期SM患者I期EXPLORER和II期PATHFINDER
臨床試驗的陽性頂線結果。與之前報告的EXPLORER試驗結果一致，強調了Ayvakit所顯示的變革性影響：患者的肥大細胞負擔顯著降低、顯示出高的總緩解率（ORR：75%）和完全緩解率（CR）、總生存期（OS）相對於歷史結果顯著延長。該研究中，Ayvakit總體耐受性良好，每日一次（QD）200mg的安全性表現出改善。
系統性肥大細胞增多症-SM（圖片來源：epainassist.com）
EXPLORER和PIONEER試驗數據：
在這2項試驗中，85例患者根據改良的IWG-MRT-ECNM標準（IWG標準）進行療效評估，包括以每天一次（QD）200mg起始劑量治療的44例患者。頂級結果報告截止日期：EXPLORER試驗為2020年5月27日，PHTHFINDER試驗為2020年6月23日，中心審查的緩解評估在2020年9月完成。註冊終點是基於中心審查的總緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR）。ORR被定義為外周血計數完全或部分恢復（CR/CRh）的完全緩解、部分緩解或臨床改善。所有報告的臨床反應均得到證實。
在EXPLORER試驗中，53例患者可評估緩解，中位隨訪時間為27.3個月，ORR為76%（95%CI:62%，86%）、36%的患者實現CR/CRh。中位DOR為38.3個月（95%CI:21.7個月，NE）。中位OS不可估計（95%CI:46.9個月，NE）。
PHTHFINDER試驗的一項預先指定的中期分析顯示，32例患者可評估緩解，中位隨訪時間為10.4個月，ORR為75%（95%CI:57%，89%）、19%的患者實現CR/CRh。此外，數據顯示，隨著時間的推移，緩解在繼續加深，其速度與EXPLORER試驗一致。中位DOR不可估計（95%CI:NE，NE），由於PHTHFINDER試驗中患者的入組時間，因此未評估OS。PHTHFINDER試驗的頂線結果基於一項預先計劃的分析，旨在評估Ayvakit與之前報導的根據IWG標準確定的多激酶抑制劑midostaurin的ORR（28%）的優越性。中期分析達到了主要終點（p=0.0000000016）。
來自200mg QD劑量組的匯總療效分析中，有44例患者可進行療效評估，中位隨訪時間為10.4個月，在該組中，ORR為68%，18%的患者實現CR/CRh。
安全數據與先前報告的結果一致，沒有觀察到新的信號。Ayvakit總體耐受性良好，大多數不良事件（AE）報告為1級或2級。在EXPLORER和PHTHFINDER試驗中，Ayvakit顯示，與所有劑量相比，在起始劑量200mg QD時，耐受性有所改善。在這2項試驗中，8.1%的患者因治療相關的不良事件（TRAE）而停止使用Ayvakit。
先前報導的EXPLORER試驗結果顯示，預先存在的嚴重血小板減少症（根據Blueprint Medicines的估計，在約10%-15%的晚期SM患者中發生）以及起始劑量300mg QD或更高是顱內出血（ICB）的危險因素。基於這些數據，Blueprint Medicines在EXPLORER和PATHFINDER試驗中實施了治療管理指南，包括先前存在的嚴重血小板減少症的排除標準、常規血小板監測和緊急嚴重血小板減少症的劑量中斷指南。在76例未沒有預先存在嚴重血小板減少症的EXPLORER和PATHFINDER試驗患者中，2例患者（2.6%）發生了ICB事件。2起不良事件均為1級，無症狀。這些安全性數據驗證了治療管理指南的臨床影響。
Ayvakit的活性藥物成分為avapritinib，可選擇性和強效地抑制KIT和PDGFRA突變激酶。該藥是一種I型抑制劑，旨在靶向活性激酶構象；所有致癌激酶都通過這種構象進行信號傳導。avapritinib已被證實對GIST相關的KIT和PDGFRA突變具有廣泛的抑制作用，包括針對與當前批准療法耐藥相關的激活loop突變的強勁活性。
與已批准的多激酶抑制劑相比，avapritinib對KIT和PDGFRA的選擇性明顯高於其他激酶。此外，avapritinib經獨特的設計可選擇性結合併抑制D816突變KIT，這是大約95%的系統性肥大細胞增多症（SM）患者中的一種常見疾病驅動因素。臨床前研究表明，avapritinib能以亞納摩爾效力強效抑制KIT D816V，並具有最小的脫靶活性。
Ayvakit於2020年1月獲得美國
FDA批准，用於治療攜帶血小板衍生生長因子受體α（PDGFRA）基因18號外顯子突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除性或轉移性GIST成人患者。值得一提的是，Ayvakit是第一個被批准用於GIST的精準療法，也是第一個對PDGFRA基因18號外顯子突變型GIST具有高活性的藥物。
基石藥業與Blueprint Medicines達成獨家合作及授權協議，獲得了包括Ayvakit在內的三款候選藥物在大中華區的開發與商業化權利。今年3月，基石藥業宣布在中國臺灣提交avapritinib新藥上市申請。今年4月，基石藥業宣布，國家藥品監督管理局（NMPA）受理avapritinib新藥上市申請，涵蓋2個適應症，分別為：（1）用於治療攜帶血小板衍生生長因子受體α（PDGFRA）外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可手術切除或轉移性GIST成人患者；（2）四線不可手術切除或轉移性GIST成人患者。這是基石藥業首個獲NMPA受理的新藥上市申請，標誌著公司向商業化轉型邁出重要一步。（生物谷Bioon.com）
原文出處：Blueprint Medicines files US
application for expanded use of Ayvakit