序言
– IO 2.0時代以聯合治療為代表；雙功能抗體異軍突起。
– 2014年至今，全球範圍內，近10款PD-1/PD-L1抑制劑獲批上市，適應症包括非小細胞肺癌，小細胞肺癌，三陰性乳腺癌，頭頸部鱗癌，尿道上皮腫瘤等，但單藥使用時，即使是治療敏感的瘤種，緩解率很難超過20%。
– 聯合CTLA-4抑制劑或化療，雖可以提高整體療效，但也顯著增加不良反應。
– 去化療的聯合方案是目前研究的目標之一，在提高療效的同時避免化療所引起的顯著不良反應。
IO 2.0時代分為兩部分Part1 PD-1/PD-L1抑制劑聯合抗血管藥物的研發趨勢。
Part2 雙功能抗體M7824為代表的PD-(L)1/TGFβ抗體布局。
PART 1 與誰爭鋒？
如果把IO市場比喻為江湖，那這個江湖已非常擁擠。
江湖有個共識：單藥療效通常不理想，在敏感腫瘤也很難超過20%。
有什麼辦法能超越目前IO療效的瓶頸呢？
1 聯合抗血管藥物的是與非
腫瘤血管生成影響腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），異常血管生成降低了抗腫瘤淋巴細胞的豐度和功能：
1. 異常血管造成高的間質液體壓力，這意味著要克服更大的壓差來進行T細胞浸潤；
2. 新生血管往往缺乏一些黏附分子，進一步損害T細胞的外滲；
3. 新生血管不能有效補償氧消耗，缺氧直接損害TIL的功能；
4. 循環中的血管內皮生長因子（VEGF）阻礙樹突狀細胞的成熟和功能，幫助腫瘤逃避免疫監視。
而過度活躍的血管生成增加了腫瘤前淋巴細胞的數量：
1. 招募Treg進入腫瘤，抑制免疫功能；
2. 缺氧腫瘤微環境促進腫瘤相關巨噬細胞（TAM）向M2樣表型極化；
3. 腫瘤內皮屏障上Fas配體（Fasl）的表達選擇性地清除效應CD8 T細胞而不是Treg。
因此低劑量的抗血管藥物能促進血管正常化，改善血液灌注，降低了缺氧，增加了腫瘤周細胞的覆蓋率，重塑腫瘤微環境，動物研究也發現， PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管藥物有協同抗腫瘤的作用。
以阿替利珠單抗和貝伐珠單抗組合(AB組合)和帕博利珠單抗和侖伐替尼組合（KL組合）為代表。
2 AB組合的布局
AB組合已獲批或陽性結果的適應症：
– NSCLC：ABCP（卡鉑和紫杉醇）已獲批
（OS ABCP vs. BCP : 19.2月 vs. 14.7月 HR=0.78）
– RCC：陽性結果 AB vs. 舒尼替尼
(PFS 11.2月 vs. 7.4月 HR=0.74 OS HR=0.94）
– HCC：陽性結果 AB vs 索拉菲尼
（PFS 6.8月 vs. 4.3月）
AB組合三期研究布局
總結：
AB組合在適應症的競爭方面有先天優勢，作為經典的抗血管藥物，貝伐珠單抗在多個領域獲批適應症，雖然其療效多數只能用「輕微」提升來描述，但不影響它成為全球最暢銷的抗癌藥物之一。
AB組合重點布局晚期婦科腫瘤一線治療，尤其是卵巢癌和宮頸癌。三期結果將在未來一至兩年公布，如果陽性，將改變婦科腫瘤一線布局，為IO提供巨大的新空間。
3 KL組合的布局
可樂組合（KL）卻進行了不一樣的布局，其所求甚大，目標在於再次折桂。
KL組合已獲批的適應症：經系統治療後復發的MSS子宮內膜癌治療（2019年獲得FDA快速批准，基於II期研究：KEYNOTE-146 ORR 39.6%）。
KL組合III期研究布局
*CP: 卡鉑+紫杉醇 EVE：依維莫司
總結：
可樂組合大部分III期研究挑戰IO 1.0時代，包括NSCLC，HCC，黑色素瘤，尿路上皮腫瘤和頭頸部鱗癌。
子宮內膜癌二線獲批後，KL在進行3期驗證研究同時，進攻一線。
透明細胞腎癌是富血管腫瘤的典型， KL組合預計是陽性結果。
4 結語
雖然阿替利珠單抗出師晚，但其貝伐珠單抗已獲得較為廣泛的適應症，聯合策略順理成章地指向貝伐珠單抗的適應症：NSCLC，卵巢癌和宮頸癌等，而卵巢癌、宮頸癌、肝癌的一線治療也是IO久攻未下的領域。
KL組合直接與K藥或L藥PK，其野心是在多個領域取代IO 1.0時代的適應症，包括肺癌，肝癌，黑色素瘤，UC，HSNCC，衝擊IO 2.0。
Part2 預告：
雙功能抗體M7824為代表的PD-(L)1/TGFβ抗體布局。
參考文獻
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