2020年7月29日訊/
生物谷BIOON/---人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即愛滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷症候群）病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致愛滋病。由於HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。
自上世紀八十年代以來，愛滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織（WHO）統計，據估計，2017年，全世界有3690萬人感染上HIV，其中僅59％的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒療法（ART）治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量複製對免疫系統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制愛滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治癒HIV感染的方法。
即將過去的7月份，有哪些重大的HIV研究或發現呢？生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報導的HIV研究方面的新聞，供大家閱讀。
1.Cell子刊：利用開創性的iPALM技術揭示HIV病毒的Gag蛋白晶格發生動態變化如今，在一項新的研究中，來自美國猶他大學的研究人員開創了一種在室溫下對病毒樣顆粒進行實時成像的方法，其解析度令人印象深刻。這種方法揭示了構成人類免疫缺陷病毒（HIV）主要結構成分的蛋白晶格是動態變化的。由Gag和GagPol蛋白組成的擴散晶格（diffusing lattice），長期以來被認為是完全靜態的，因此這一新的發現有助開發潛在的新療法。相關研究結果近期發表在Biophysical Journal期刊上，論文標題為「Dynamics of the HIV Gag Lattice Detected by Localization Correlation Analysis and Time-Lapse iPALM」。
圖片來自Biophysical Journal, 2020, doi:10.1016/j.bpj.2020.06.023。
當HIV病毒顆粒從受感染的細胞中出芽時，這種病毒在成為感染性病毒之前會經歷一段滯後時間。作為一種以半分子形式嵌入GagPol蛋白中的酶，蛋白酶必須在稱為二聚化的過程中與其他類似分子結合。這就觸發了病毒成熟，從而導致感染性顆粒產生。沒有人知道這些半蛋白酶分子是如何找到彼此並進行二聚化的，不過這可能與Gag和GagPol蛋白形成的晶格重新排列有關，畢竟Gag和GagPol蛋白就在病毒包膜的內部。Gag是一種主要的結構蛋白，已被證明足以組裝病毒樣顆粒。Gag分子形成了一種六邊形晶格結構，這種晶格結構與自身交織在一起，並在中間夾雜著微小的空隙。這種新方法表明，Gag蛋白晶格並非一成不變。
論文第一作者、猶他大學物理與天文學系研究生科研助理
ipsita Saha說，「相比於使用傳統上只能提供靜態信息的顯微鏡，這種方法領先了一步。除了新的顯微鏡方法外，我們還使用了數學模型和生化實驗來驗證這些晶格動態變化。除了病毒之外，這種方法的一個主要意義在於你能夠觀察分子如何在細胞中移動。你可以利用它研究任何生物醫學結構。」
2.J Phys Chem Lett：揭示HIV等RNA病毒發生鹼基翻轉事件，有助開發新的病毒治療方法在一項新的研究中，來自美國新罕布夏大學的研究人員在RNA病毒中發現了讓抑制劑從病毒上脫離下來的新途徑。這一發現可能有利於了解這些抑制劑是如何反應的，並有可能幫助開發新一代的藥物來治療高死亡率的病毒，如HIV-1、寨卡病毒、伊波拉病毒和導致COVID-19的新型冠狀病毒SARS-CoV-2。相關研究結果近期發表在Journal of Physical Chemistry Letters期刊上，論文標題為「Ligand Recognition in Viral RNA Necessitates Rare Conformational Transitions」。
在這項新的研究中，這些研究人員專門研究了HIV-1病毒的一個RNA片段及其與配體/抑制劑的相互作用，其中這種配體/抑制劑是一種已知幹擾病毒複製過程的複雜化合物。利用計算機建模，他們在意外地顯示了由RNA鹼基組成的結合口袋（binding pocket）的許多部分存在協調運動的幾種罕見事件中，發現了抑制劑從病毒RNA上脫離下來的新途徑。
這些研究人員重點研究了來自HIV-1 RNA基因組的結構元件，這是因為它們被認為是研究各種RNA病毒中相同過程的良好模型。他們在分子水平上對結合/脫離過程中罕見的結構和構象作用進行了模擬，這些結構和構象作用通常很難在實驗室中使用
實驗方法觀察到。
3.Nature子刊：HIV本身並不是兒童蛀牙的危險因素最近的研究表明，HIV感染會增加蛀牙的風險，但是在一項新的研究中，來自美國羅格斯大學的研究人員發現有證據表明蛀牙的風險並不是來自HIV本身，而是來自免疫系統的削弱，這可能是由其他疾病引起的。相關研究結果發表在Scientific Reports期刊上，論文標題為「Immune status, and not HIV infection or exposure, drives the development of the oral microbiota」。
圖片來自Scientific Reports, 2020, doi:10.1038/s41598-020-67487-4。
論文通訊作者、羅格斯大學牙醫學院口腔生物學系教授Modupe Coker博士研究了蛀牙與HIV之間的關聯性，包括在子宮內被感染的兒童比例很高。Coker及其研究團隊共抽樣調查了三組近300名兒童：自出生以來HIV陽性且母親為HIV陽性的兒童；母親為HIV陽性的HIV陰性兒童；母親為HIV陰性的HIV陰性兒童。
通過使用血液樣本，Coker 測量了白細胞的水平，這種水平可表明免疫力強度。她發現HIV陽性兒童的免疫力水平是正常的，這往往是由於成功的抗病毒治療所導致的，而且他們的蛀牙發病率較低。不論是由於瘧疾還是由於其他基礎疾病而導致免疫系統減弱的HIV陰性兒童更有可能有蛀牙。
4.一種實驗性療法或有望成功治癒HIV感染近日，一名感染AIDS的巴西男子在接受了一項旨在清除體內隱藏潛伏病毒的高強度實驗性藥物療法治療後，已經一年多沒有出現任何疾病症狀了；研究者表示，這個病例需要進行獨立的驗證，現在推測可能的治療方法或許還為時尚早。
加利福尼亞大學的研究者Monica Gandhi說道，這是一項讓人非常興奮的研究發現，但目前這只是初步研究發現，而且這種情況只發生在一個人身上，而在另外四個接受同樣治療的人身上並沒有成功；研究者Steven Deeks表示，這不是治癒，只是一個有趣的案例，值得我們更為深入的研究；在一次AIDS大會上，研究人員描述了這個案例，會上研究人員還披露了一項重要的進展，即每兩個月注射一劑實驗性藥物，比每天服用特魯瓦達更有助於預防未感染的男同性戀從另一半感染HIV，目前成千上萬人都在服用特魯瓦達來預防HIV的感染，而這種藥物積就好比臨時疫苗一樣能為個體提供一種新的選擇。
如果這名巴西男子的病例被證實的話，這或許將是首次在沒有進行骨髓或
幹細胞移植的情況下在成年人體內消除HIV的案例，研究者想知道是否這名患者的疾病緩解會一直持續下去，以及其所接受的藥物聯合療法是否會進行更多的測試。HIV治癒或許是很多患者想要的結果，這位35歲的男子在不公開姓名的前提下對美聯社說，這是生命的第二次禮物，也是第二次生存機會。
5.新研究揭示愛滋病毒感染者面臨的多種健康風險！來自史上最大型愛滋病合併症研究！Journal of Infectious Diseases近日發表的一系列文章報導了心臟病和其他嚴重合併症對感染人體免疫缺陷病毒(愛滋病毒)的老齡化全球人口的影響及其在他們中的發病率，其中包括來自世界上針對HIV患者的最大型心血管疾病研究的重要數據。這些信息來自正在進行的美國國立衛生研究院(NIH)資助的稱為REPRIEVE (Randomized Trial to Prevent Vascular Events in HIV)的研究，麻省總醫院(MGH)在其中扮演一個關鍵的協調作用。這些信息有助於醫學領域對來自世界各地的HIV感染人群的心血管疾病、慢性肝腎疾病、身體功能障礙和脆弱、過早生殖衰老、癌症、以及肥胖等合併症的風險有了進一步的了解。
"如今，近一半的HIV攜帶者的年齡為50歲以上。衛生保健提供者的重點已經從過去的20年裡從利用抗逆轉錄病毒藥物維持病人生命轉移到為繼發性合併症患者提供最好的照顧以大大增加他們的壽命。" REPRIEVE的共同首席協調員、哈佛醫學院醫學教授Steven Grinspoon說道。"來自REPRIEVE的初始基線數據將幫助醫生和研究人員更好地了解HIV對整個人體的影響，並最終為這一人群的心血管風險管理制定更有效的預防、治療策略和指南。繼發性合併症正在以一種非常真實的方式成為HIV研究的最新前沿。"
巴西一名36歲男子似乎已經清除了HIV感染，這使他成為一種新型藥物的原理證明案例，這種藥物可以將HIV從體內的所有宿主細胞中清除出去。在接受了抗逆轉錄病毒(ARV)藥物和煙醯胺(維生素B3)特別有效的聯合治療後，這名男子在2019年3月停止了所有的HIV治療，出乎意料的是這種病毒並沒有在他的血液中反彈。為保護他的隱私，他被稱為聖保羅病人。
關於受HIV感染的T細胞的掃描電鏡圖，圖片來自NIAID。
加州大學舊金山分校的HIV/AIDS臨床醫生Steven Deeks表示這個病人的經歷是"非凡的"，他並沒有參與這項研究。但他和包括研究負責人在內的其他人提醒道，這種成功的時間還不夠長，也不夠明確，不足以給它貼上治癒的標籤。
大多數用抗逆轉錄病毒藥物抑制HIV，在隨後停止這種治療的病人在幾周內這種病毒水平迅速反彈到高水平。這名聖保羅病人不僅沒有反彈，而且他的HIV抗體也降到了極低的水平，這暗示他可能已經清除了淋巴結和腸道中的受感染細胞。
聖保羅聯邦大學的Ricardo Diaz是這項研究的臨床研究者，他說他不知道病人是否被治癒。Diaz說："他的抗原非常少。"抗原指的是HIV蛋白，這些蛋白會引發抗體和其他免疫反應的產生。但他指出，自從病人停止治療以來，他的團隊還沒有對該男子的淋巴結或腸道進行病毒取樣。
7.EbioMedicine突破！研究人員為治癒愛滋病邁出重要一步！愛滋病毒感染難以治癒的部分原因在於，一旦病毒進入人體，其中的一些病毒就會潛伏在細胞內，使免疫系統和抗逆轉錄病毒藥物基本上看不到它。這種隱藏的病毒被稱為"潛伏庫"，它阻止了愛滋病毒感染者的治癒。抗愛滋病藥物聯合治療可以降低病毒在體內的水平，然而卻無法通過常規測試和無疾病的生活來衡量疾病。但是如果一個人停止他們的終身治療，一些隱藏的病毒將迅速出現，儘管還有一些病毒仍然保持休眠狀態。
通過研究HIV陽性並在疾病早期接受治療的人的細胞，研究人員首次展示了他們的配方--激活
載體(Activator Vector，ACT-VEC)成功地靶向了潛在的HIV潛伏庫。通過重新激活這個休眠的愛滋病毒，他們把它從隱藏狀態中帶出來，這樣它就可以被抗逆轉錄病毒藥物治療所殺死。他們的研究成果發表在EBioMedicine雜誌上。
Jamie Mann博士在西安大略大學舒利克醫學與牙科學系學習期間參與了這項研究，他現在是布里斯托大學疫苗學和免疫療法的講師。他補充說："抗逆轉錄病毒療法通過擾亂愛滋病毒複製周期的各個方面發揮作用。如果病毒不複製，藥物就不能對它產生效果。通過重新激活病毒，我們可以通過抗逆轉錄病毒療法抑制它，也可以通過身體免疫反應來靶向攻擊它。"
8.Science：揭示HIV-1起始型變體的數量由傳染源伴侶的感染階段決定在性傳播過程中，HIV-1在個體內的高
遺傳多樣性經常會減少到一個可引發感染的起始型變體（founder variant）。了解這一瓶頸的驅動因素有助於開發有效的感染控制策略。在這個瓶頸期，人們對傳染源伴侶（source partner）的重要性知之甚少。
在一項新的研究中，來自英國倫敦衛生與熱帶醫學院、牛津大學、愛丁堡大學、瑞士蘇黎世理工學院和美國耶魯大學公共衛生學院的研究人員提出了一個假設：傳染源伴侶影響HIV-1起始型變體數量。為了驗證這一假設，他們建立了一個系統動力學模型，並利用所有已知 傳播方向和傳染源伴侶感染階段的性伴侶的
遺傳和流行病學數據對它進行校準。相關研究結果發表在2020年7月3日的Science期刊上，論文標題為「Number of HIV-1 founder variants is determined by the recency of the source partner infection」。
圖片來源：NIAID。
這些研究人員利用112對性伴侶的流行病學和
遺傳學數據，發現相比於慢性（晚期）感染階段的個體，急性（早期）感染階段的個體更可能傳播多種起始型HIV-1變體。這項研究提供了首個直接測試傳染源伴侶的特徵來解釋多種起始型HIV-1變體感染的低頻率發生。
9.JCI：老藥新用新成果！科學家發現四種藥物或能有效治療HIV感染！近日，一項刊登在國際雜誌Journal of Clinical Investigation上的研究報告中，來自耶魯大學等機構的科學家們通過研究識別出了四種藥物或能幫助減少HIV感染所引發的長期健康效應。
文章中，研究人員開始尋找可能會幫助抑制HIV再度激活並能降低損傷性免疫系統反應的藥物，他們對
FDA批准的1430種藥物進行篩查從而評估HIV對所感染的人類細胞的效應，最後研究人員鎖定了四種被批准的藥物，其在抑制潛在HIV激活的同時還能減少損傷性的免疫系統反應。
其中兩種藥物目前已經用於
臨床試驗中來治療HIV感染，即用於治療血液障礙的藥物魯索替尼(ruxolitinib)和用於抑制器官排斥反應的黴酚酸(mycophenolic acid)，然而，研究人員發現，另外兩種藥物filgotinib和安體舒通(spironolactone)同樣也能抑制HIV的再度激活和HIV誘導的免疫激活反應，filgotinib能夠調節免疫反應並用來治療
自身免疫性疾病，而安體舒通則是一種能用來治療心力衰竭的激素藥物。這些HIV抑制性藥物或能在HIV治療過程中用來補充抗逆轉錄病毒療法，從而降低患者機體的慢性免疫激活，而單獨使用抗逆轉錄病毒療法似乎無法實現這一目標；相關研究由NIH等機構提供資助。
10.Nature重大突破！開發只需一年兩次給藥的HIV藥物！科學家報告說，一種可能每年只服用幾次的愛滋病藥物已經取得初步進展。這種名為lenacapavir的試驗性藥物，只需注射一次，就能降低一小群患者血液中愛滋病病毒的水平。它能夠在超過六個月的時間裡保持血液中的有效藥物水平。這項發表在7月1日《自然》（Nature）雜誌上的新研究提供了一個"原理證明"，即每六個月間隔一次給藥是可能的。
研究人員發現，在40名健康人身上，lenacapavir似乎是安全的，並且可以在體內保持活性6個月以上。在32名未經治療的愛滋病毒患者中，一次注射可以在9天內降低血液中的病毒水平。令人鼓舞的是，這種藥物"可以每六個月給藥一次"，位于波士頓的麻薩諸塞州總醫院的傳染病醫生Rajesh Gandhi說。（生物谷 Bioon.com）