轉發自：中華眼視光學與視覺科學雜誌
【摘要】圓錐角膜是一種常見的角膜變性疾病，隨著角膜屈光手術的廣泛開展，圓錐角膜的早期診斷和合理治療變得更為重要。傳統依靠臨床表現或角膜地形圖變化進行診斷往往已為時過晚且不能阻止病情進展；而目前除角膜地形圖外，綜合利用三維眼前節分析系統、共聚焦顯微鏡、生物力學眼反應分析儀、OCT等儀器分析可以在早期篩查出圓錐角膜或疑似病例，通過主動進行角膜膠原交聯術等預防性治療可在早期阻止病情進展。現就目前圓錐角膜的診斷及治療新進展進行簡要評述。
【關鍵詞】圓錐角膜；早期診斷；治療；角膜膠原交聯
DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-845X.2015.01.002
【Abstract】Keratoconus is a common degenerative disorder of the cornea. This article describes new methods for the diagnosis and treatment of keratoconus. Since corneal refractive surgery is widely used，the early diagnosis and rational treatment of keratoconus have become more important. Traditional diagnosis always depends on clinical manifestations and changes in corneal topography but it cannot stop the progression of the disorder. Currently，in addition to corneal topography，a three-dimensional anterior segment analyzer，confocal microscope，ocular response analyzer，OCT and other instruments are being used to screen keratoconus or suspected keratoconus. Active，preventive treatments like corneal collagen cross-linking can stop progression.
【Key words】Keratoconus;Early diagnosis;Treatment;Corneal collagen cross-linking
圓錐角膜是一種常見的非炎症性、進展性的原發性角膜變性疾病，可產生高度不規則散光和瘢痕，從而導致角膜的光學性能嚴重降低，使視力嚴重受損，一般多發於15～25歲左右的青年，通常累及雙側，但雙眼進展多不對稱。圓錐角膜是許多角膜手術的禁忌證[1]，因為手術治療可加速和加重角膜病理性擴張，將導致繼發性圓錐角膜，是角膜屈光手術的嚴重術後併發症之一。中、重度圓錐角膜的臨床表現十分典型，而早期或亞臨床期圓錐角膜一般僅表現為近視、散光及局部輕度前突，角膜厚度正常且不具有典型臨床體徵，依靠臨床表現和傳統地形圖診斷較為困難。而目前除角膜地形圖外，綜合利用三維眼前節分析系統、共聚焦顯微鏡、生物力學眼反應分析儀、OCT等儀器分析可以在早期篩查出圓錐角膜或疑似病例，通過主動進行角膜膠原交聯術等預防性治療可在早期阻止病情進展。現就目前圓錐角膜的診斷及治療新進展進行簡要述評。
1圓錐角膜診斷
在臨床中對於圓錐角膜的認識是隨著各種檢查方法的不斷應用而逐漸加深的，越來越多的先進技術及檢查手段的研發，讓眼科醫生有了更多的選擇。目前尚且沒有一種被大家廣泛認可或接受的亞臨床期診斷指標，結合各種檢查方法進行圓錐角膜綜合評估是最可靠的診斷策略。
1.1傳統診斷方法的局限
圓錐角膜傳統的診斷手段是裂隙燈顯微鏡、檢影鏡、角膜曲率計及角膜地形圖。對於具有典型臨床體徵的患者，診斷較為容易但往往此時病程已到晚期。而對於沒有表現出明顯角膜形態變化的亞臨床期圓錐角膜，這些方法無法進行診斷。計算機輔助的角膜地形圖檢測系統仍然是目前臨床常用的診斷方法，它不僅通過色階圖顯示角膜表面形狀，還可提供許多定量性參數，如角膜平均屈光度、不同直徑的平均角膜屈光度、表面規則係數、角膜預測視力等。傳統的角膜地形圖根據Placido盤投影設計原理，以正常人群平均模擬角膜曲率值（SimK）為標準進行診斷，其敏感性和特異性均較高。美國開展的圓錐角膜聯合跟蹤研究的分類標準（the Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus/CLEK研究）將角膜屈光度平均值52.00 D為重度[2]。但是基於Placido盤設計的角膜地形圖儀檢查的可重複性不佳，同時測量範圍也受限，使得此類角膜地形圖在亞臨床期圓錐角膜的篩查中存在一定的局限性。
1.2新型角膜地形圖的優勢
Orbscan眼前節診斷系統是以掃描全方位、瀰漫性後散射為測量原理的一體式多功能眼前節分析診斷系統，可同時提供角膜前表面及後表面的屈光度、角膜高度圖及角膜厚度等信息，從而使檢查更為全面，是具有臨床參考價值的角膜形態檢查分析系統。它有利於確定圓錐角膜的形狀、檢測早期圓錐角膜的局部微小變化，尤其對後部圓錐角膜的診斷具有明顯的優越性。
Pentacam眼前節測量分析系統是以Scheimpflug光學成像原理設計，360°旋轉式掃描獲取眼前節多重圖像，與傳統的基於Placido盤設計的角膜地形圖儀相比，Pentacam測量所得的角膜地形圖精確度較高，同一位點測量的角膜曲率值不隨測量方向和參考點軸位的變化而變化。目前已經有越來越多的學者將Pentacam系統應用於圓錐角膜的診斷[3]，它能準確地測量角膜前後表面參數，全形膜厚度包括角膜最薄點厚度及晶狀體等各部分眼前節數據。通過對一系列參數進行綜合分析，其診斷較常規地形圖而言具有明顯的優勢和較高的敏感性和可重複性[4]，尤其對於一眼已經發生圓錐角膜而對側眼處於亞臨床期的患者，使用Pentacam系統能較早發現其「正常」眼的異常參數[5]。因此，Pentacam對於診斷發現早期圓錐角膜或亞臨床期圓錐角膜具有重要作用，尤其對於角膜後表面的評估目前處於不可替代的地位，應常規應用於角膜屈光手術的篩查中。同時結合Orbscan眼前節診斷系統與Pentacam三維眼前節分析系統將更有利於早期圓錐角膜的診斷。
對圓錐角膜進行診斷或鑑別診斷不能單純依靠前後表面高度圖，基於Placido盤原理地形圖的結果針對角膜前表面形態的診斷會相對更精確。目前，一種新的Sirius眼前節分析診斷系統採用了Placido盤與Scheimpflug相機結合的拍攝技術，通過Scheimpflug相機可精確獲取角膜後表面數據，並通過Placido盤獲取的數據來彌補Scheimpflug技術的前表面周邊數據的不足。
目前的地形圖分析系統普遍設計了圓錐角膜診斷程序，可以早期發現圓錐角膜，對預防準分子屈光手術后角膜擴張的發生有很好的控制作用。此外，角膜地形圖檢測系統對於疾病進展的監測和治療效果的評估也提供了重要依據。
1.3共聚焦顯微鏡的組織學觀察
活體雷射共聚焦顯微鏡（invivo confocal microscopy，IVCM）是一種可重複性良好的新型角膜檢查儀器[6]，利用其共聚焦切片功能，無需組織切片、固定和染色，既可多層次立體地觀察正常角膜和病變角膜中的有形成分，可更直觀地觀察圓錐角膜各層組織細胞的形態，從不同角度對角膜的形態進行研究，與角膜地形圖具有較好的互補性。在早期圓錐角膜IVCM檢查可出現特徵性改變，如角膜前、後基質皺襞樣暗紋，伴後基質細胞或表面上皮細胞拉長且排列方向一致，可能就是更早期的Vogt條紋，有助於從組織學水平早期診斷圓錐角膜。
IVCM觀察圓錐角膜可發現其細胞密度遠低於正常角膜，且密度高低與病情的嚴重程度呈正相關。以往研究認為圓錐角膜基質細胞密度的降低與配戴角膜接觸鏡明顯相關，但最新研究表明，角膜細胞的缺失主要與病情的進展有關，配戴角膜接觸鏡可能只起促進作用[7]。此外，通過IVCM可觀察到圓錐頂部平面神經束構成迂曲的網狀，部分呈閉合的環狀；圓錐底部平面神經束沿圓錐等高分布，許多神經束有共同的中心點；而角膜中央基底神經叢密度降低，中央角膜的知覺下降程度與神經叢密度降低程度呈正相關。
1.4角膜生物力學性能測量的發展
在活體上進行角膜生物力學研究是較新的領域，從圓錐角膜的發病機理來看，角膜生物力學性能改變可能是引起圓錐角膜的機制之一。眼反應分析儀（ocular response analyzer，ORA）能夠在不接觸角膜的情況下通過測量角膜滯後性（corneal hysteresis，CH）和阻力因子量（corneal resistance factor，CRF）等來反映角膜的生物力學性能。由於圓錐角膜患者的角膜厚度逐漸變薄，角膜形態和結構發生改變使角膜生物力學性能也發生變化。Touboul等[8]研究發現，行LASIK手術的患者發生繼發圓錐角膜的可能性為3‰，而角膜地形圖測量正常的患者，用CRF檢出圓錐角膜的真陽性率為84%[9]。研究表明圓錐角膜患者的CH和CRF較正常人明顯減低[10]。可視化角膜生物力學分析儀（Corvis ST）是近幾年新出現的生物力學測量儀，有研究比較圓錐角膜和正常角膜的生物力學性能發現Corvis ST能夠有效測量角膜生物力學性能，其測量參數中角膜最大壓陷深度對於圓錐角膜具有診斷意義（敏感度84.5%，特異度75.6%），但是其受到眼壓和角膜厚度等相關因素的影響[11]。因此，角膜生物力學測量儀在研究圓錐角膜的發生、發展具有一定的應用前景。
1.5 OCT技術在圓錐角膜觀察中的應用
OCT利用弱相干光幹涉儀的基本原理，檢測生物組織不同深度層面對入射弱相干光的背向反射或幾次散射信號，通過掃描，可得到生物組織二維或三維結構圖像。傅立葉OCT（RTVue OCT）是一種非接觸，無創，掃描速度比時域OCT快10~100倍的高解析度OCT。Pachymetry模式得到的每張角膜厚度圖和角膜上皮厚度圖均由同一時刻的16張掃描圖像綜合而成，以達到設備斑點噪聲最小化和信噪比最大化的效果，同時最大程度減少患者瞬目對檢查的影響。傅立葉OCT測量活體角膜及角膜上皮厚度所特有的優良可重複性已多次被驗證[12]。研究發現圓錐角膜患者的中央及下方角膜上皮明顯變薄，上皮厚度差異增大；中央角膜變薄，角膜厚度不均顯著增加，下方與上方以及顳下方與鼻上方角膜厚度差別增加。其中角膜上皮厚度參數（最小角膜厚度值、最小與最大角膜厚度差）和角膜厚度參數（最小角膜厚度值、最小與中間值角膜厚度差、最小與最大角膜厚度差）診斷價值最高[13]。5個相關參數在圓錐角膜診斷中有較高敏感度和特異度，分別為最小與中間值角膜厚度差（臨界值62.6μm），下方與上方角膜平均厚度的差值（臨界值31.3μm），顳下方與鼻上方角膜平均厚度的差值（臨界值48.2μm），最小角膜厚度值（臨界值491.6μm），最小角膜厚度值的垂直位置（臨界值716.0μm）[14]。上述角膜厚度參數能有效地篩查臨床前期圓錐角膜。這些臨床研究證明將OCT與角膜地形圖結合進行綜合檢查更有利於診斷早期圓錐角膜。
2圓錐角膜的治療
目前新興的檢查設備可以診斷出早期圓錐角膜，使得我們能夠進行主動治療，從而在早期防止疾病發生，或遏制疾病進展。傳統治療策略一般為直到出現明顯臨床症狀體徵後再進行相應處理，而目前對篩查發現的可疑圓錐角膜或者亞臨床圓錐角膜進行預防性治療如角膜交聯術或聯合準分子雷射治療，使得圓錐角膜的治療效果大為改善。
2.1框架眼鏡及角膜接觸鏡
在圓錐角膜早期，圓錐角膜的屈光不正可以單純依靠框架眼鏡獲得良好的矯正效果。隨著病情進展，不規則散光逐漸增大，需要配戴角膜接觸鏡進行矯正。這是輕中度圓錐角膜最簡單及常用的處理途徑，在所有的治療方法中佔到了90%的比例[14]。根據疾病的嚴重程度不同，所適用的角膜接觸鏡類型也不同。早期可以通過軟性球性或散光角膜接觸鏡達到滿意的矯正效果；中晚期因角膜生物機械力降低，不規則散光進行性增大，RGPCL可通過形成淚液鏡，有效矯正不規則散光並防止圓錐角膜進展，成為治療的最佳選擇之一。但因RGPCL增加了不舒適性，對於急性水腫期的圓錐角膜、RGPCL配戴不適和矯正視力不良者可採用中間硬，邊緣軟的混合型角膜接觸鏡或Piggyback Lens（SCL+REP）。對於進展期、伴有乾眼和不適的圓錐角膜，可考慮鞏膜鏡[15]。現有一種特殊設計，專門用於矯治圓錐角膜的Rose K RGPCL（日本Menicon公司）已取得了較好的矯治效果[16]。
2.2角膜基質環植入術
角膜基質環植入術是美國食品藥品管理監督局於2004年正式批准的一種圓錐角膜治療方法。這種手術在角膜周邊做一個放射狀2/3深度的切口，將2個半環狀片段植入角膜質層內，改變角膜形態。角膜基質環植入術可降低圓錐角膜的陡峭程度，使角膜可以適應角膜接觸鏡的配戴。由於操作精細程度和能量可控性的提高，飛秒雷射製作隧道在角膜環植入術中也得到良好的應用，並明顯降低了術後併發症的發生。多數情況下，角膜環植入術都能有效矯正早中期圓錐角膜，並保持角膜中央的透明，對需要進行角膜移植的患者，提供了另外1種選擇。但隨著疾病的加重，角膜環植入術也不能矯治圓錐角膜，而不得不進行角膜移植。
2.3角膜表層鏡片術（epikeratophakia，EP）
EP是應用健康的供體角膜組織，對圓錐角膜進行加固，以消除或改善曲率性近視及不規則散光。該療法適用於輕度和中度圓錐角膜、角膜中央1 mm直徑內沒有混濁、角膜曲率0.5、一眼因圓錐角膜行穿透性角膜移植術後發生免疫排斥致手術失敗者、一眼穿透性角膜移植術後因使用糖皮質激素而出現並發性白內障或眼壓升高患者。採用EP可抑制圓錐角膜的病變進展，即使手術失敗，也不影響後續穿透性角膜移植治療。另外，EP術後幾乎不存在排斥反應，且對角膜供體材料要求較低。缺點是術後增視效果短期內不明顯。謝立信和高華[17]採用EP聯合II期準分子雷射角膜切削術（PRK）治療圓錐角膜完成期，取得滿意效果，提示該方法可能是治療圓錐角膜完成期的有效方法，所有患者行PRK術後視力均長期穩定。
2.4角膜膠原交聯術（corneal collagen cross-linking，CXL）
CXL是通過紫外線A和核黃素聯合作用來增加角膜膠原之間的交聯，從而增強角膜的生物力學強度，阻止圓錐角膜病變的進展。在國內外已成為治療圓錐角膜安全有效的新方法。對於早、中期圓錐角膜及可疑圓錐角膜，可以通過CXL治療，或者CXL聯合其他屈光手術（準分子雷射手術、眼內屈光手術）治療來提高患者視覺質量，二聯手術包括CXL+PRK/TPRK/TPTK/植入ICRS/植入PIOL，三聯手術包括CXL+PRK+植入ICRS、CXL+PRK+植入PIOL、CXL+植入ICRS+植入PIOL。治療後，很多患者UCVA、BCVA、角膜最大曲率值（Kmax）均有顯著改善。但也出現了7.6%的失敗率[18]，這部分患者可能需要再次CXL或者最終接受角膜移植術。CXL目前的安全性研究主要關注角膜內皮細胞是否損傷，眼內結構有無改變，及術後haze的出現。由於經典方法術前去上皮會增加疼痛不適、術後感染和角膜下霧狀混濁形成的概率，採用跨角膜上皮核黃素-紫外線膠原交聯保留上皮可能是更適宜的治療方法，但此法控制圓錐進展的效果較有限。對於較薄型圓錐角膜患者（去除角膜上皮后角膜厚度400μm再進行紫外線照射，以在獲得良好療效的同時增加手術安全性，但並不適用於所有薄角膜的圓錐角膜患者[20]。CXL可以顯著增強基質層前200μm的硬度和張力，對於後200μm幾乎無影響，組織切片也證實交聯的範圍僅僅局限在基質層的前300μm[19]。因此，CXL對於角膜後圓錐的療效有待進一步考證。近年來有研究表明通過Epi-LASIK聯合紫外線角膜交聯術，對早期圓錐進行屈光重建，能控制或延緩圓錐角膜的發展，如本專題中牟國營等使用此術式對18例早期圓錐角膜進行治療，發現可以有效提高圓錐角膜患者的視力。
2.5角膜移植手術
圓錐角膜常用的角膜移植手術又分為穿透性角膜移植術（penetrating keratoplasty，PKP）及深板層角膜移植術（deep lamellar keratoplasty，DLK）。PKP是治療圓錐角膜的經典術式之一，但是術後光學效果和最終的屈光狀態難以進行預測和控制。目前PKP主要適用於圓錐角膜完成期、角膜中央有明顯瘢痕、曲率>55 D或急性期患者，成功率高達93%~96%。常見併發症主要有移植排斥、瞳孔損傷、術後散光及復發性圓錐角膜等問題。對於依從性較好的圓錐角膜患者，PKP術後併發症較少見。對於PKP術後殘留的屈光問題，可通過配戴角膜接觸鏡或屈光手術予以矯正。
DLK主要適用於尚無角膜瘢痕的早期病例。與PKP相比，DLK保留了受體植床的後彈力層和少量基質層，未破壞眼球的完整性，降低了移植排斥反應發生率。但DLK手術難度大，對光學區有厚瘢痕的患者無實用價值。另外，DLK易發生後彈力層脫離，其增視效果也低於穿透性角膜移植。近年來，隨著顯微板層角膜刀和飛秒雷射的廣泛應用，使得術中植床與植片的交界面更為光滑，植床深度可控，大大降低了術後散光，提高了增視效果。
3展望
先進的檢查設備加上先進的治療方法，使得圓錐角膜早期診斷、主動治療成為可能。然而儘管目前圓錐角膜的治療效果相對較好，其相關發病機制、亞臨床期的早期診斷、其進展的預防措施等仍有待進一步研究。圓錐角膜各項觀察指標和參數的篩選和統一、其危險因素的揭示、對其組織學觀察甚至基因診斷從而達到早期預防或完全根治是未來可能發展的研究方向。