MeCP2突變導致相分離發生紊亂進而引起Rett症候群

2020-12-22 中國生物技術網

Rett症候群(Rett syndrome,RTT)是一種以女性發病為主的神經系統發育障礙疾病, 屬於X染色體連鎖神經發育性疾病該病。該疾病在女性中的發病率為1/15000～1/10000, 臨床特徵表現為智力低下、語言功能喪失、手部刻板動作、步態異常等,目前對於該疾病臨床上尚無有效的治療手段【1,2】。

近年來的研究表明，Rett症候群與X染色體上的甲基化CpG結合蛋白2(MeCP2)基因的突變密切相關。MeCP2有兩個主要的結構功能域，甲基化DNA結合域(methyl-DNA binding domain,MBD)和轉錄抑制域( Transcription repression domain,TRD)，甲基化DNA結合域可以結合甲基化的DNA，轉錄抑制域可以通過募集轉錄抑制複合物抑制基因表達。該蛋白的序列除了MBD 外，在MBD的兩端各有一個較長的IDR 區域。Rett症候群病人MeCP2基因的突變大多數都集中在MBD 以及N斷的IDR區域。目前對於該基因的突變如何導致Rett症候群的發生發展的機制並不明確【3,4】。

近日，來自MIT的Richard A. Young課題組在Nature雜誌發表了題為MeCP2 links heterochromatin condensates and neurodevelopmental disease的文章，從相分離的角度闡述了MeCP2突變導致Rett症候群的可能原因，為該疾病的治療手段的開發，提供了新的思路。

作者發現首先在小鼠的ESC 細胞中，證實了內源表達水平的MeCP2能夠發生相分離，形成「液滴」，能夠在螢光漂白後迅速恢復。當作者在體外純化MeCP2後，發現在體外MeCP2也能夠發生相分離形成「液滴」，並且這種「液滴」可以相互融合，在螢光漂白後迅速恢復。並且這種「液滴」在加入DNA後，會募集DNA，並且甲基化修飾的DNA會顯著促進MeCP2的相分離。

作者進一步研究了介導該蛋白發生相分離的結構域，發現該蛋白的C端以及N端各有一個IDR區域，可能介導了該蛋白發生相分離。對這兩個IDR區域的截斷以及體外的相分離實驗證實，靠近C端的IDR區域對於MeCP2的相分離起著重要的作用，當截斷靠近C端的IDR區域後，MeCP2蛋白無論在體外還是體外都無法發生相分離，並且失去了抑制轉錄的活性。另外，作者證實了MeCP2的MDB結構域對於MeCP2的相分離有促進作用。由於導致Rett症候群的MeCP2的突變都集中在MDB以及靠近C短的IDR區域上，作者推測，突變的MeCP2導致Rett症候群的發生是否是由於這些突變影響了MeCP2的相分離，因此導致了疾病的發生。

作者的實驗證實，這一系列的突變都顯著降低了MeCP2發生相分離的能力。體內的實驗證實，這種突變導致MeCP2在體內的相分離發生紊亂，導致染色質結構、異染色質區域的變化，從而導致大量的基因轉錄水平的變化。這種變化與Rett症候群患者細胞水平的變化一致。

基於上述的實驗結果，作者提出了這樣一個模型，MeCP2通過其IDR區域以及MBD與DNA結合，共同促進了MeCP2蛋白的相分離。Rett症候群患者的MeCP2發生突變後，其發生相分離的能力顯著降低，導致細胞內的易染色質區域的變化，從而導致相關基因轉錄的異常，導致疾病的發生。結合該研究為後續的相關的治療手段的開發提供了全新的思路：基於調控相分離的藥物開發可能為神經系統疾病的治療提供新的思路。（特別關注 | 液相分離：藥物靶點新寵）

早在今年年初，生物物理所李國紅課題組和清華大學李丕龍課題組就在Cell Research雜誌發表了題為Rett syndrome-causing mutations compromise MeCP2-mediated liquid–liquid phase separation of chromatin（https://doi.org/10.1038/s41422-020-0288-7）的文章(詳見BioArt報導：李國紅/李丕龍合作揭示引起Rett症候群的突變削弱了MeCP2介導的染色質液-液相分離形成)，證明了MeCP2可以與核小體串珠形成液-液相分離，而Rett症候群相關的突變減弱或破壞了MeCP2介導的染色質相分離。也證實了Rett症候群相關的突變會影響MeCP2的相分離。

另外，六月份Cell Discovery發表了來自中國科學院遺傳與發育生物學研究所陸發隆課題組的Correspondence（Rett mutations attenuate phase separation of MeCP2，https://doi.org/10.1038/s41421-020-0172-0），也報導了Rett症候群相關的突變會影響MeCP2的相分離。此研究方向確實是一大熱點，因此競爭也是激烈而殘酷的。從發表時間看，Cell Research最早，Nature這篇文章最遲，但從投稿時間來看，Naturepaper是最早，Cell Research最遲。

Cell Research

Cell Discovery

Nature

參考文獻：

1. A. E. Pohodich, H. Y. Zoghbi, Rett syndrome: disruption of epigenetic control of postnatal neurological functions.Hum Mol Genet24, R10-16 (2015).

2. G. S. Townend, T. E. Bartolotta, A. Urbanowicz, H. Wandin, L. M. G. Curfs, Development of consensus-based guidelines for managing communication of individuals with Rett syndrome.Augment Altern Commun, 1-11 (2020).

3. A. J. Sandweiss, V. L. Brandt, H. Y. Zoghbi, Advances in understanding of Rett syndrome and MECP2 duplication syndrome: prospects for future therapies.Lancet Neurol19, 689-698 (2020).

來源

相關焦點

  • Mol Cell:研究揭示Rett症候群的發病機制
    2020年6月12日訊/生物谷BIOON/---近日，耶魯大學的研究人員在《Molecular Cell》雜誌上發表的一項研究表明，一種實驗性的癌症藥物可以延長患有Rett症候群的小鼠的壽命。Rett症候群是一種遺傳疾病，大約每 10,000至15,000名的女孩中就有一名患者。
  • 生物醫學研究院分子細胞生物學團隊揭示ASXL1突變促進白血病發生...
    已知ASXL1在多種髓系血液腫瘤中發生突變，如骨髓增生異常症候群(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、急性髓系白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)等，其突變往往發生在ASXL1第12個外顯子附近，導致該蛋白翻譯過程的提前終止，進而產生ASXL1缺失C端的截短型突變。
  • 低鹼性磷酸酶血症,是tnsalp基因突變引起的,主要特徵是骨化不全
    導語：低鹼性磷酸酶(HPP)是由tnsalp基因突變引起的一種罕見的單基因遺傳病。其特點是乳牙骨化不全，乳牙過早脫落，一般多發生在新生兒身上。還會出現血液和骨骼鹼性磷酸酶(ALP)矛盾降低。可能為常染色體顯性或隱性遺傳。患病率是萬分之一，男女都可能會得病。
  • 止痛藥引起的胃腸紊亂
    胃腸道功能紊亂，又稱胃腸神經官能症，一組胃腸症候群的總稱，多有精神因素的背景，以胃腸道運動功能紊亂為主，而在病理解剖方面無器質性病變基礎，因此也不包括其他系統疾病引起的胃腸道功能紊亂。表現主要在胃腸道涉及進食和排洩等方面的不正常，也常伴有失眠、焦慮、注意力渙散，健忘、神經過敏、頭痛等其他功能性症狀，胃腸道功能紊亂相當常見，目前國內尚缺乏有關發病率的精確統計。在各種臟器的神經官能症中，胃腸道的發病數最高。
  • 需要警惕的顳下頜關節紊亂症候群
    顳下頜關節紊亂症候群（TMD）是口腔頜面部常見的疾病之一，在顳下頜關節疾病中，此病最為多見。好發於青壯年，以20~30歲患病率最高，其發病機理尚未完全明了，本症的主要特點為關節區酸脹疼痛、運動時彈響、張口運動障礙、關節脫位等這類多數屬關節功能失調、預後良好；但極少數病例也可發生器質性改變。
  • 黃疸竟然是基因突變導致的?!
    當基因發生突變時就影響到膽紅素的攝取、轉化和排泌，出現程度不等的黃疸。其中以間接膽紅素升高為特點的疾病有：溶血，Gilbert症候群、Crigler-Najjar症候群等。，後兩個為基因突變導致。以直接膽紅素升高為特點的疾病有:瘀膽性肝炎、膽道梗阻、Dubin-Johnson症候群、Rotor症候群、進行性家族性肝內膽汁淤積症等，後三種為基因突變導致。
  • 哪些因素會導致梅傑症候群的發生?
    1、生活不規律，是會誘發梅傑症候群的，梅傑症候群患者有的生活不規律，最常見的就是熬夜，對於一些體質好的人可能只是皮膚暗淡、黑眼圈加重。但是對於體質差的人，熬夜會引起自身免疫力下降，此時病菌便可趁虛而入，使人生病。多表現為眼睛不適等疾病，隨著病情的發展腦神經出現退變性病變。
  • 橫紋肌溶解症候群,可能跟劇烈運動受傷有關,多注意,可能會遺傳
    多種因素引起細胞內外各種電解質紊亂，破壞細胞膜，導致細胞內肌酸激酶，肌紅蛋白等成分進入血液，繼而發生一系列臨床表現。（二）基本原因1、物理因素（1）創傷任何引起肌肉損傷的原因都可能導致RM，擠壓傷導致肌肉組織大量缺血性壞死，伴有嚴重的肢體腫脹，肌紅蛋白尿，高鉀血症等病理變化。
  • 經常「擠眉弄眼」,面露「怪相」,警惕梅傑症候群
    梅傑症候群通常是中老年人起病，中老年人容易發生，40歲到70歲女性居多。男女發病率比例在1:2-3左右，儘管其總體發病率目前國內外還沒有確切報導，但近年來研究發現其患病人群呈明顯上升趨勢。為什麼會出現梅傑症候群？原發性的梅傑症候群確切的發病機制現在尚不明確，根據研究可能認為它與皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦環路功能障礙；腦基底節區損害；自身免疫功能紊亂；兒茶酚胺代謝紊亂；精神心理因素以及家庭遺傳因素等有關，但是具體是什麼原因現在還不明確。
  • 吉蘭-巴雷症候群可不是小毛病,神經受損甚至癱瘓,需要重視起來
    大約有2/3的患者出現不同程度的自主神經功能紊亂。3、吉蘭-巴雷症候群的檢查一般高度懷疑為吉蘭-巴雷症候群的患者，通常在與患者及家屬溝通同意後，需行腰椎穿刺進行腦脊液化驗檢查。目前，臨床工作中腦脊液化驗結果蛋白水平增高而細胞計數正常即蛋白-細胞分離現象被認為是吉蘭-巴雷症候群的特徵性生物標誌，但是並不是吉蘭-巴雷症候群特異性標誌，因為其他一些脫髓鞘疾病、腦炎等亦會出現蛋白細胞分離現象，所以吉蘭-巴雷症候群的診斷過程需要臨床表現、腦脊液化驗結果、神經電生理檢查結果相結合。
  • Usher症候群疾病解析
    Usher症候群概述Usher 症候群是一種以耳聾和進展性視力喪失為特徵的常染色體隱性遺傳病，是最常見的引起耳聾伴眼盲的疾病，人群患病率是1/5000~1/16000。Usher 症候群的特點Ⅰ型為先天性重度-極重度感音神經性聾，前庭反應障礙，導致幼時運動發育遲緩，患兒學會左立、行走比同齡兒童慢，但尚有視覺及本體感覺代償而保持平衡。
  • 困擾很多女性的多囊卵巢症候群,是怎樣引起的?需如何治療呢?
    嚴重的甚至年紀輕輕，就出現了閉經的情況，經檢查發現是多囊卵巢症候群導致，那麼為什麼會出現多囊卵巢症候群呢？多囊卵巢症候群該如何治療呢？多囊卵巢症候群的一大誘發因素，便是由於腎上腺皮質功能過於亢進，雄激素分泌過多，性激素水平紊亂，卵巢出現異常，從而導致無排卵症狀的發生。腎上腺皮質增生與腎上腺腫瘤，等是導致腎上腺皮質功能出現異常的兩大原因。
  • To infinity and beyond:神經退行性疾病豈止於「相分離」
    #BioArt相分離#撰文、編譯 | 十一月相分離領域的研究愈加火熱，為此Science開辦了特別專欄對現階段相分離領域的研究進行了系統性綜述和介紹。疾病蛋白通過同型相互作用發生相分離現象超過系統特定的閾值濃度後大分子溶液可以分為兩個共存的相：富含大分子的緻密相（Dense phase）和缺乏大分子的稀釋相（Dilute phase）。很多與神經退行性疾病相關的蛋白比如tau、α-synuclein、TDP-43、hnRNPA1、TIA1以及FUS都能夠在體外形成纖維【1-4】。
  • 肩膀之間脂肪駝峰很奇怪,可能是庫欣症候群惹的禍,越早治療越好
    導語：當身體長期暴露於高水平的皮質醇劑激素時，身體就極其容易發生庫欣症候群，而庫欣綜合症又稱皮質醇過多症，可能是因為口服皮質類固醇藥物引起的，當然身體自行製造過多的皮質醇時也會出現此症狀，而皮質醇過多產生的庫欣症候群，其標誌性的症狀就是肩膀之間的脂肪駝峰，或者是粉色和紫色的妊娠紋，及時的治療可以很好的恢復體內並皮質醇產生
  • 多系統萎縮發病原因不明,會引起帕金森症候群、小腦共濟失調
    導語：多系統萎縮(multiple system atrophy，MSA)是一種在成人中發生的散在神經退行性疾病。臨床表現有自主神經功能障礙、帕金森症候群、小腦共濟失調、錐體束症候群等。因為系統在發病時的累積次序不同，其臨床表現也不同。
  • 文獻速遞|邁基諾DiaWES助力我國科學家遺傳性皮膚病研究揭示IFAP症候群新致病基因
    2009年，作者團隊報導了基於X連鎖的IFAP症候群患者中發現的MBTPS2基因(MIM:300294)突變，該基因編碼一種膜包埋鋅金屬蛋白酶，或位點2-蛋白酶(S2P)。在隨後的病例報導中也報導了IFAP症候群患者檢測到MBTPS2基因突變。MBTPS2基因極有可能是通過影響固醇穩態和表皮/上皮細胞脂質代謝，導致表皮和角膜上皮的分化異常。
  • 可能是馬凡氏症候群,嚴重者會導致動脈瘤
    主要的危害是會導致心血管系統的紊亂部分患者很有可能會出現主動脈瘤，而主動脈瘤，因為靠近主動脈附近動脈壓力較高，很容易出現瘤體破裂的問題，而誘發全身大出血致死。的時候就有可能會導致半膀氨酸的相應胺基酸被其他胺基酸替代而無法與鈣質結合，從而使得彈性纖維發生變性壞死等問題。
  • 代謝症候群MDT多學科專家解讀我們生活中的各種「高」……
    代謝症候群是指人體的蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發生代謝紊亂的病理狀態，是一組複雜的代謝紊亂症候群，是導致心腦血管疾病的危險因素。 代謝問題會影響身體機能的各個方面，還有可能進而造成其他嚴重的疾病。
  • 胼胝體/胼胝體發育不全/可逆性胼胝體壓部病變症候群
    也有各種染色體症候群如13、14、15、18三體，11q、19q部分三體以及Turner症候群合併ACC的報導。Aicardi症候群，所有病例均為女性，呈XD遺傳，基因定位於Xp22。Andermann症候群與定位於15q的SLC12A6基因突變有關。
  • 專家視點:認識運動員的馬凡症候群
    心臟病專家的評估後認為Isaiah Austin表現出一些符合馬凡症候群的特徵。然而，診斷尚不能確定，因為他缺乏一些外部特徵。值得注意的是，Isaiah Austin在11歲時發生過視網膜脫離，當時認為是由於棒球運動傷害導致的創傷。基因檢測顯示出FBN1基因的致病突變，最終證實了馬凡症候群的診斷。Isaiah Austin被建議終止參與競技籃球，他在NBA打球的夢想破滅了。